張賀真，范冰杰，張 蕾

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤科，河南 鄭州 450052)

彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL)是最常見的非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma，NHL)，發(fā)病率約為非霍奇金淋巴瘤的30%～40%[1]。初治的患者通過利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺、阿霉素、長春新堿、強(qiáng)的松(R-CHOP)方案治療后可獲得約80%的緩解率，但依然有30%的復(fù)發(fā)率，患者經(jīng)過二線治療后再次復(fù)發(fā)預(yù)后極差[2]。依托泊苷、地塞米松、阿糖胞苷、順鉑(ESHAP)方案是美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)指南推薦的二線治療方案，安全性與有效性已經(jīng)過相關(guān)文獻(xiàn)驗(yàn)證。本研究通過探討利妥昔單抗、依托泊苷、地塞米松、阿糖胞苷、順鉑(R-ESHAP)方案對復(fù)發(fā)難治性(recurrent or refractory，R/R)-DLBCL患者療效的影響，旨在明確R-ESHAP方案用于改善R/R-DLBCL化療患者臨床療效和安全性，并以ESHAP方案為對照。

1 資料與方法

1.1 研究對象收集2012年5月至2020年4月鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤科收治的、病理確診的R/R-DLBCL患者共64例。其中R-ESHAP方案治療患者37例(R-ESHAP組)、ESHAP方案治療患者27例(ESHAP組)，收集患者臨床病理資料包括性別、確診年齡、是否為生發(fā)中心、有無B癥狀、是否骨髓浸潤、Ann Arbor分期、美國東部腫瘤協(xié)作組(eastern cooperative oncology group score，ECOG)評分、國際預(yù)后指數(shù)(international prognostic index，IPI)評分、乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase，LDH)、β2微球蛋白等。

1.2 治療方案2組均治療4～6個周期。ESHAP組采用ESHAP方案化療(依托泊苷60 mg/m2，靜脈滴注，第1～5天；阿糖胞苷100 mg/m2，靜脈滴注，第1～5天；順鉑75 mg/m2，靜脈滴注，分3～4 d；地塞米松20 mg靜脈滴注，第 1～5天)。觀察組患者采用利R-ESHAP方案，化療前1天給予利妥昔單抗375 mg/m2，其他藥物劑量同ESHAP組，為預(yù)防利妥昔單抗過敏反應(yīng)，用藥前30 min給予靜脈靜推地塞米松5 mg和肌肉注射苯海拉明20 mg。每21 d為1個化療周期。

1.3 療效評價(jià)患者每2個周期進(jìn)行1次療效評價(jià)，相關(guān)檢查包括：血常規(guī)、血生化、凝血功能、心電圖、全身淺表淋巴結(jié)超聲、電子計(jì)算機(jī)斷層掃描、磁共振成像或正電子發(fā)射體層顯像-X線計(jì)算機(jī)斷層現(xiàn)象。根據(jù)國際腫瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[3]，分為完全緩解(complete remission，CR)、部分緩解(partial remission，PR)、疾病穩(wěn)定(stable disease，SD)和疾病進(jìn)展(disease progression，PD)。

1.4 不良反應(yīng)按照WHO抗腫瘤藥物的急性和亞急性不良反應(yīng)評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，分為Ⅰ～Ⅳ度，比較2組方案治療期間出現(xiàn)的不良反應(yīng)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS 22.0分析處理數(shù)據(jù);計(jì)數(shù)資料用百分?jǐn)?shù)表示，比較用χ2檢驗(yàn);生存情況分析用Kaplan-Meier法，生存率之間的比較用log rank檢驗(yàn);檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 2組患者臨床病理特征比較2組患者的臨床病理特征比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均> 0.05)，具有可比性。見表1。

表1 2組患者臨床病理特征比較 n

2.2 2組近期療效比較R-ESHAP組客觀緩解率為67.6%，高于ESHAP組的48.1%(χ2=2.440，P=0.096)。見表2。

表2 2組近期療效比較

2.3 2組遠(yuǎn)期療效比較R-ESHAP組和ESHAP組患者中位疾病無進(jìn)展生存期(progression free survival，PFS)分別為13.7個月、5.1個月，R-ESHAP組患者中1、2 a PFS率分別為52.2%和41.3%，ESHAP組分別為27.7%和23.0%(χ2=2.540，P=0.111)。R-ESHAP組和ESHAP組中位生存期分別為40.0個月、21.2個月，R-ESHAP 組1、2 a OS率分別為72.6%、58.5%，ESHAP組分別為68.0%、46.9%(χ2=0.647，P=0.421)。見圖1、2。

圖1 2組患者PFS生存曲線比較

2.4 2組不良反應(yīng)比較R-ESHAP組與ESHAP組最常見不良反應(yīng)均為骨髓抑制；R-ESHAP組過敏反應(yīng)發(fā)生率為32.4%，高于ESHAP組的3.7%(χ2=7.959，P=0.005)。所有不良反應(yīng)經(jīng)過對癥處理后均較治療前好轉(zhuǎn)，過敏反應(yīng)通過藥物對癥處理后可緩解。見表4。

圖2 2組患者OS生存曲線比較

表4 2組患者不良反應(yīng)比較 n(%)

3 討論

DLBCL是成人淋巴瘤中最常見的一種類型，并且是一組在臨床表現(xiàn)和預(yù)后等多方面具有很大異質(zhì)性的惡性腫瘤[4-5]，患者接受蒽環(huán)類藥物聯(lián)合化療，約1/3患者生存期可達(dá)到5 a年以上[6]，接受利妥昔單抗聯(lián)合CHOP方案的患者療效率進(jìn)一步提高[7-8]。經(jīng)過一線治療后仍有30%～40%的患者出現(xiàn)再次復(fù)發(fā)[9]。ESHAP方案是美國NCCN指南推薦的二線治療方案，因此本文將對比ESHAP方案和R-ESHAP方案治療R/R-DLBCL的療效及不良反應(yīng)。

利妥昔單抗是一種人鼠嵌合抗體，與跨膜抗原CD20結(jié)合，介導(dǎo)細(xì)胞毒性作用，促進(jìn)B細(xì)胞溶解，加速其凋亡，并提高腫瘤細(xì)胞對化療藥物的敏感性，且有效調(diào)節(jié)機(jī)體內(nèi)環(huán)境，阻止腫瘤血管新生[10-11]，可有效提高CD20陽性DLBCL患者的預(yù)后。依托泊苷作用于拓?fù)洚悩?gòu)酶，破壞DNA復(fù)制[12]。阿糖胞苷在胞內(nèi)轉(zhuǎn)化為三磷酸阿糖胞苷，干擾DNA合成，誘導(dǎo)癌細(xì)胞死亡，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡[13]，順鉑與DNA相互作用，導(dǎo)致DNA鏈內(nèi)或鏈間交聯(lián)，破壞細(xì)胞調(diào)亡，最終導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡，同時(shí)順鉑為廣譜抗腫瘤藥物，與多種抗腫瘤藥物具有協(xié)同作用[14-16]。

羅盛等[17]研究發(fā)現(xiàn)，對于復(fù)發(fā)難治性NHL患者行ESHAP方案化療，B細(xì)胞來源的NHL患者的ORR為55.6%，血小板減少發(fā)生率為54.8%。Agustin等[18]評估ESHAP方案和R-ESHAP方案治療R/R-DLBCL的療效及安全性后發(fā)現(xiàn)，R-ESHAP組的ORR為61.0%，不良事件中白細(xì)胞減少發(fā)生率為88.2%、血小板減少發(fā)生率66.7%。本研究中R-ESHAP組ORR為67.6%，ESHAP組ORR為48.1%，R-ESHAP組明顯高于ESHAP組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，分析原因可能為樣本量較少，擴(kuò)充病例數(shù)有望得到陽性結(jié)論。在骨髓抑制、消化道不良反應(yīng)事件中2組未見明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但在過敏反應(yīng)的不良事件中，R-ESHAP組明顯高于ESHAP組。

本研究中，R-ESHAP組患者中1、2 a PFS率高于ESHAP組，但2種治療方案PFS相近。R-ESHAP組患者中1、2 a OS率高于ESHAP組，但2種治療方案PFS相近，但R-ESHAP對比ESHAP仍具有遠(yuǎn)期優(yōu)勢。

相關(guān)研究[19]表明復(fù)發(fā)的NHL患者，既往未應(yīng)用利妥昔單抗的患者二線治療應(yīng)用利妥昔單抗可提高ORR，本研究雖未明確分析一線治療應(yīng)用利妥昔單抗對二線治療的影響，但是R-ESHAP組ORR明顯高于ESHAP組，利妥昔單抗聯(lián)合ESHAP化療在改善R/R-DLBCL患者近期療效及遠(yuǎn)期療效中具有重要的意義。

綜上所述，R-ESHAP方案治療R/R-DLBCL患者安全性可控，且具有較好的臨床治療潛力，其近期療效優(yōu)于ESHAP方案，未來需要大樣本和前瞻性研究進(jìn)一步驗(yàn)證。