余旭旭，李向柯，楊閩潔，陳 鐘，毛迎港，宋麗杰

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤科，河南 鄭州 450052)

根據(jù)全球癌癥統(tǒng)計(jì)報(bào)告[1]，2018年全球新發(fā)肺癌約209.4萬(wàn)，占新發(fā)腫瘤的11.6%，肺癌死亡人數(shù)約176.1萬(wàn)，占腫瘤性死亡人數(shù)的18.4%，是全球發(fā)病率最高的惡性腫瘤。肺癌是中國(guó)最常見(jiàn)的腫瘤，也是居第2位的致死性腫瘤[2]。小細(xì)胞肺癌約占原發(fā)性肺癌的15%～20%[3]，是常見(jiàn)的一種神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，相較于其他類(lèi)型的肺癌，具有分化程度低、惡性程度高、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移早等生物學(xué)特征，預(yù)后差，死亡率高。晚期小細(xì)胞肺癌最常見(jiàn)的一線治療手段是化療[4]，但二線及以后尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)方案。本研究回顧性分析接受程序性死亡受體1(programmed death 1，PD-1)抑制劑聯(lián)合安羅替尼治療的25例廣泛期小細(xì)胞肺癌患者的臨床資料，探討PD-1抑制劑聯(lián)合靶向治療在小細(xì)胞肺癌中的療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象回顧性分析2018年1月至2020年6月鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院經(jīng)組織病理診斷為小細(xì)胞肺癌的患者臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：病理診斷為小細(xì)胞肺癌；晚期不可切除、既往接受標(biāo)準(zhǔn)化療后失敗；具有可評(píng)估病灶；應(yīng)用安羅替尼聯(lián)合PD-1抑制劑治療；預(yù)計(jì)生存時(shí)間>3個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：原發(fā)部位不在肺的小細(xì)胞癌；臨床分期早期可手術(shù)切除；既往尚未接受標(biāo)準(zhǔn)一線及以上化療方案治療；無(wú)可評(píng)估病灶；存在未控制的嚴(yán)重內(nèi)科疾病。

1.2 病理診斷標(biāo)準(zhǔn)肺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤診斷采用2015年WHO肺、胸膜、胸腺和心臟腫瘤分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)[5]，將肺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤分為低級(jí)別典型類(lèi)癌、中級(jí)別非典型類(lèi)癌及高級(jí)別的小細(xì)胞肺癌和大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌。

1.3 療效及不良反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)所有患者在接受PD-1單抗聯(lián)合安羅替尼治療后2～3個(gè)周期復(fù)查1次增強(qiáng)計(jì)算機(jī)斷層掃描和(或)磁共振成像；根據(jù)RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)[6]進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，分為完全緩解、部分緩解、疾病穩(wěn)定、疾病進(jìn)展，以完全緩解+部分緩解計(jì)算有效率，以完全緩解+部分緩解+疾病穩(wěn)定計(jì)算疾病控制率。疾病無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間定義為開(kāi)始接受PD-1抑制劑聯(lián)合安羅替尼方案至疾病進(jìn)展或死亡的時(shí)間。依據(jù)美國(guó)國(guó)立綜合癌癥研究不良反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)4.0版進(jìn)行不良反應(yīng)評(píng)價(jià)和分度[7]。

1.4 隨訪通過(guò)電話或短信方式進(jìn)行隨訪，隨訪日期從接受本研究方案至疾病進(jìn)展或死亡日期，末次隨訪時(shí)間2020年9月。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS 21.0分析數(shù)據(jù)，不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用范圍和中位數(shù)表示，計(jì)數(shù)資料用百分?jǐn)?shù)表示，用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料共納入符合入組標(biāo)準(zhǔn)的小細(xì)胞肺癌25例，其中男15例(60.00%)、女10例(40.00%)，男女比32，年齡42～82歲，中位年齡56歲。應(yīng)用PD-1單抗聯(lián)合安羅替尼治療前均有淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，且存在可測(cè)量病灶，其中11例(44.00%)骨轉(zhuǎn)移、8例(32.00%)肝轉(zhuǎn)移、8例(32.00%)腦轉(zhuǎn)移、6例(24.00%)肺內(nèi)轉(zhuǎn)移、腎上腺轉(zhuǎn)移5例(20%)、其他部位轉(zhuǎn)移8例(32.00%，胸膜2例、胰腺2例、胸壁1例、腎臟1例、盆腔1例、心包1例)。所有患者既往接受過(guò)標(biāo)準(zhǔn)一線及以上化療方案治療后失敗，其中3線及以上治療失敗7例(28.00%)?；咎卣饕?jiàn)表1。

表1 25例廣泛期小細(xì)胞肺癌患者臨床病理特征

2.2 治療情況截止2020年9月，所有患者接受3～14個(gè)周期的治療，中位治療周期數(shù)為7個(gè)。應(yīng)用PD-1抑制劑包括特瑞普利單抗(8例)、卡瑞利珠單抗(7例)、信迪利單抗(10例)。PD-1抑制劑用藥方法：特瑞普利單抗每次240 mg，3周1次；卡瑞利珠單抗和信迪利單抗每次200 mg，3周1次。安羅替尼12 mg/d，連續(xù)口服2周休息1周，每3周為1個(gè)周期。

2.3 療效情況截至2020年9月，隨訪2～11個(gè)月，中位隨訪時(shí)間6.1個(gè)月。25例患者中3例(12.00%)部分緩解、11例(44.00%)疾病穩(wěn)定、11例(40.00%)疾病進(jìn)展[包括1例(4.00%)因疾病進(jìn)展死亡]。有效率為12.00%(3/25，95%CI：3.00%～32.00%)，疾病控制率為56.00%(14/25，95%CI：37.00%～73.00%)。中位疾病無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間為5.6(95%CI： 4.1～7.1)個(gè)月。

2.4 不良反應(yīng)主要不良反應(yīng)包括Ⅰ、Ⅱ度血液學(xué)毒性和消化道反應(yīng)。所有不良反應(yīng)經(jīng)暫?！鞍擦_替尼”及給予對(duì)癥支持治療后好轉(zhuǎn)。見(jiàn)表2。

表2 PD-1抑制劑聯(lián)合安羅替尼的不良反應(yīng) n(%)

3 討論

小細(xì)胞肺癌惡性程度高、治療藥物少，預(yù)后差。肺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤患者中位生存時(shí)間僅有7.6個(gè)月[8]；小細(xì)胞肺癌5 a生存率不足10%[9]，廣泛期小細(xì)胞肺癌5 a生存率不足5%[10]。含鉑雙藥方案化療是晚期小細(xì)胞肺癌患者的標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案，但多在短期內(nèi)出現(xiàn)疾病進(jìn)展[11]且無(wú)標(biāo)準(zhǔn)二線及后續(xù)治療方案。

免疫治療的出現(xiàn)改變了腫瘤治療的模式，且已在惡性黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、肝癌等腫瘤治療中取得顯著療效。此外，免疫治療在小細(xì)胞肺癌中也顯示出一定的療效，但有效率僅10%～20%[12-13]，療效有限?？寡苌芍委熆筛纳颇[瘤微環(huán)境，增強(qiáng)腫瘤免疫應(yīng)答，提高腫瘤免疫治療的療效[14-16]。安羅替尼是一種多靶點(diǎn)小分子酪氨酸激酶抑制劑，可通過(guò)作用于血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體起到抗腫瘤血管生成的作用[17]。既往研究[18-19]顯示安羅替尼在小細(xì)胞肺癌上也有一定的療效。因此，免疫治療聯(lián)合安羅替尼成為小細(xì)胞肺癌治療的新思路。

本中心回顧性研究顯示，PD-1單抗聯(lián)合安羅替尼治療經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)化療治療失敗后的廣泛期小細(xì)胞癌，有效率為12.00%，疾病控制率為56.00%，中位疾病無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間為5.6個(gè)月。與其他免疫治療聯(lián)合化療或靶向藥物治療小細(xì)胞肺癌研究結(jié)果相近。IMpower 133研究[20]結(jié)果顯示，阿特利珠單抗聯(lián)合化療治療廣泛期小細(xì)胞肺癌的中位疾病無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間為5.2個(gè)月，結(jié)果與本研究相似。吳朝真等[21]研究發(fā)現(xiàn)，帕博利珠單抗聯(lián)合奧拉帕尼作為二線方案治療廣泛期小細(xì)胞肺癌，其中位疾病無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間為5.93個(gè)月。一項(xiàng) Ⅱ 期研究[22]顯示，德瓦魯單抗聯(lián)合奧拉帕尼治療鉑耐藥或復(fù)發(fā)的小細(xì)胞肺癌的有效率為10.5%，結(jié)果與本研究相似。本研究中發(fā)生的不良反應(yīng)主要為Ⅰ、Ⅱ度血液學(xué)毒性和消化道反應(yīng)，Ⅲ、Ⅳ度不良反應(yīng)少，所有不良反應(yīng)經(jīng)暫停安羅替尼及對(duì)癥治療后好轉(zhuǎn)。其中皮疹、乏力、腹瀉等不良反應(yīng)不能排除與PD-1抑制劑相關(guān)，暫未觀察到明確與免疫相關(guān)不良事件發(fā)生。

PD-1抑制劑聯(lián)合安羅替尼治療廣泛期小細(xì)胞肺癌顯示出一定的療效，耐受性好，是廣泛期小細(xì)胞肺癌標(biāo)準(zhǔn)化療治療失敗后的一種選擇，但本研究是一項(xiàng)小樣本的單中心回顧性研究，仍需進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)一步證實(shí)其療效和安全性。