李雪靖，王憲英，郄素會，韓 麗

(河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院藥劑科，河北 石家莊 050051)

隨著我國經(jīng)濟(jì)發(fā)展和人們生活方式的改變，冠心病已成為居民患病率和死亡率升高的主要病因。不穩(wěn)定型心絞痛(unstable angina pectoris，UAP)是冠心病的常見類型，主要由于冠狀動脈粥樣硬化導(dǎo)致血管狹窄或阻塞，進(jìn)而引起心肌缺血缺氧，是介于穩(wěn)定型心絞痛和急性心肌梗死之間的一種疾病。針對UAP，臨床上常應(yīng)用硝酸酯類藥物、抗血小板藥、β受體阻斷劑和他汀類藥物等進(jìn)行治療,但部分患者的治療效果不理想[1-3]。中醫(yī)藥是中華民族傳統(tǒng)文化的瑰寶，是UAP的常規(guī)治療方法的重要補(bǔ)充。復(fù)方丹參滴丸和麝香保心丸是國家基本藥物中祛瘀劑類中成藥，其藥理作用為活血化瘀、理氣止痛，用于氣滯血瘀所致的胸痹，癥見胸悶、心前區(qū)刺痛，能夠有效減少UAP患者心絞痛發(fā)作次數(shù)并縮短心絞痛發(fā)作持續(xù)時間，提高患者的生活質(zhì)量，常作為UAP的有效治療藥物[4-5]。本研究選取中醫(yī)診療指南推薦且作用類似的復(fù)方丹參滴丸、麝香保心丸，比較兩種活血化瘀類中成藥治療UAP的臨床效果，從醫(yī)療保健系統(tǒng)角度對兩種活血化瘀類中成藥的經(jīng)濟(jì)性進(jìn)行評價，以期為臨床治療方案的選擇和醫(yī)保政策的制定提供更加全面的循證醫(yī)學(xué)和藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 效果數(shù)據(jù)來源

1.1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)納入標(biāo)準(zhǔn)。①研究類型為隨機(jī)對照試驗；②研究對象為符合中國UAP診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者；③干預(yù)措施，研究中存在復(fù)方丹參滴丸與麝香保心丸比較、常規(guī)治療+復(fù)方丹參滴丸與常規(guī)治療比較、常規(guī)治療+麝香保心丸與常規(guī)治療比較；④療效指標(biāo)中至少包含總有效率；⑤經(jīng)濟(jì)學(xué)指標(biāo)，有明確的用藥劑量和用藥時間。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)。①內(nèi)容缺失、無法獲得全文的研究；②會議論文；③兩組患者基線資料不具有齊性的研究；④每組樣本量<60例的研究。

1.1.2 文獻(xiàn)檢索策略：全面檢索中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫和Pubmed數(shù)據(jù)庫，檢索時間為從數(shù)據(jù)庫建庫至2020年6月。采用主題詞和自由詞結(jié)合的方式，檢索詞包括“復(fù)方丹參滴丸”“丹參滴丸”“麝香保心丸”“不穩(wěn)定型心絞痛”“不穩(wěn)定性心絞痛”“Compound Danshen dropping”“Danshen pill”“Shexiang Baoxin Pill”“Heart-protecting Musk Pill”“Unstable angina”和“UAP”。

1.1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提?。菏褂肊ndnote X9軟件進(jìn)行文獻(xiàn)管理，由2名經(jīng)過培訓(xùn)的研究者獨立根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選，篩選順序為題目、摘要、全文，逐步排除不符合條件的文獻(xiàn)。2名研究者對篩選結(jié)果進(jìn)行交叉核對，協(xié)商確定最終納入的文獻(xiàn)。按照統(tǒng)一設(shè)計的Excel表格提取納入文獻(xiàn)的基線資料、結(jié)局指標(biāo)和文獻(xiàn)質(zhì)量3個方面的內(nèi)容。

1.1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評價：采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的文獻(xiàn)質(zhì)量評價工具評價納入研究的偏倚風(fēng)險[6]。偏倚風(fēng)險評價內(nèi)容分為7項，包括隨機(jī)序列生成、分配隱藏、患者及研究者施盲、結(jié)局評價者施盲、不完全結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)、選擇性結(jié)局報告和其他偏倚風(fēng)險。根據(jù)相關(guān)評價標(biāo)準(zhǔn)，上述各項分別被評為低偏倚風(fēng)險、高偏倚風(fēng)險及未知偏倚風(fēng)險。

1.1.5 統(tǒng)計學(xué)方法：采用R3.6.1 Gemtc程序包，調(diào)用JAGS 4.3.0軟件進(jìn)行網(wǎng)狀薈萃分析(Meta分析)。總有效率為二分類變量，使用風(fēng)險比(RR)及95%置信區(qū)間(CI)作為結(jié)局指標(biāo)。網(wǎng)狀Meta分析是基于馬爾科夫鏈-蒙特卡羅模擬法的貝葉斯推斷，采用3條馬爾科夫鏈進(jìn)行模擬。設(shè)定迭代次數(shù)為50 000次，前5 000次用于“退火”以消除初始值的影響，并繪制迭代歷史圖評價模型的收斂性，若縮減因子的中位值或95%CI經(jīng)過N次迭代后趨近于1且達(dá)到穩(wěn)定，則證明收斂性好即結(jié)果的穩(wěn)健性好。

1.2 藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價

1.2.1 干預(yù)措施：復(fù)方丹參滴丸聯(lián)合常規(guī)治療或麝香保心丸聯(lián)合常規(guī)治療，其中復(fù)方丹參滴丸和麝香保心丸的用藥劑量、療程按照入選文獻(xiàn)中的中位劑量、中位療程計算。

1.2.2 成本及效果數(shù)據(jù)：藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究的成本包括直接成本、間接成本和隱性成本，其中直接成本又分為直接醫(yī)療成本和直接非醫(yī)療成本。由于本研究的直接非醫(yī)療成本、間接成本和隱性成本具有不確定性，因此只比較直接成本。假定患者的掛號費、檢查費和床位費等其他費用是基本相似的，本研究只計算治療UAP的藥品費用。復(fù)方丹參滴丸和麝香保心丸的價格為藥智網(wǎng)(http://db.yaozh.com/)各省份中標(biāo)價格的中位值。效果來源于網(wǎng)狀Meta分析得出的總有效率。

1.2.3 藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價方法選擇：根據(jù)網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果，選擇合適的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價方法。如果復(fù)方丹參滴丸、麝香保心丸治療UAP效果的差異有統(tǒng)計學(xué)意義，則選擇成本-效果分析法；若復(fù)方丹參滴丸、麝香保心丸治療UAP效果的差異無統(tǒng)計學(xué)意義，則選擇最小成本分析法。

1.2.4 敏感性分析：采用單因素敏感性分析評估藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究結(jié)果的穩(wěn)健性。進(jìn)行敏感性分析的因素主要包括復(fù)方丹參滴丸、麝香保心丸的藥品價格。根據(jù)各省市中標(biāo)價格，選取復(fù)方丹參滴丸、麝香保心丸的藥品價格上下浮動30%。

2 結(jié)果

2.1 療效評價結(jié)果

2.1.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果與納入文獻(xiàn)的基本特征：按照檢索詞對4個數(shù)據(jù)庫檢索，得到復(fù)方丹參滴丸和麝香保心丸相關(guān)文獻(xiàn)15 483篇；去除重復(fù)文獻(xiàn)后剩余8 397篇；根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選，最終納入53篇文獻(xiàn)[4,7-58]，其中復(fù)方丹參滴丸相關(guān)文獻(xiàn)28篇[4,7-33]，麝香保心丸相關(guān)文獻(xiàn)25篇[34-58]，無復(fù)方丹參滴丸與麝香保心丸頭對頭比較研究，共納入8 460例患者，見圖1、表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征Tab 1 Basic characteristics of included literature

圖1 文獻(xiàn)篩選流程與結(jié)果Fig 1 Literature screening process and results

2.1.2 文獻(xiàn)質(zhì)量評價：復(fù)方丹參滴丸或麝香保心丸治療UAP共納入53項研究，納入研究均采用隨機(jī)化的方法，但僅14項研究[7，10-11，14-17，20，27，31，36，49，54，58]說明了具體的隨機(jī)化方法，主要為隨機(jī)數(shù)字表法、隨機(jī)信封法等；有1項研究[31]采用了不可預(yù)知的方法進(jìn)行分組，因此其在分配隱藏方面為低風(fēng)險，有13項研究[7，10-11，14-17，20，27，36，49，54，58]按照住院順序或隨機(jī)數(shù)字清單進(jìn)行分組，因此其在分配隱藏方面存在高風(fēng)險；所有研究均未實施盲法，因此在受試者和研究者、結(jié)局評價者施盲方面被評為高風(fēng)險；所有研究均未出現(xiàn)失訪或者選擇性報道，因此認(rèn)為這2個方面存在的偏倚風(fēng)險較低，見圖2。

圖2 納入研究的風(fēng)險偏倚評估Fig 2 Risk bias assessment of included literature

2.1.3 臨床療效的Meta分析結(jié)果：未檢索到復(fù)方丹參滴丸與麝香保心丸直接比較的研究，本研究在一致性模型下進(jìn)行網(wǎng)狀Meta分析。在一致性模型下，由收斂性檢驗可知，縮減因子的中位值和95%CI經(jīng)過50 000次迭代均接近于1并趨于穩(wěn)定，說明模型的收斂性較好即結(jié)果的穩(wěn)健性較好，見圖3。在一致性模型下，復(fù)方丹參滴丸聯(lián)合常規(guī)治療與麝香保心丸聯(lián)合常規(guī)治療比較，兩者臨床總有效率的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(RR=0.96，95%CI=0.87～1.07)，見表2。

A.復(fù)方丹參滴丸組；B.麝香保心丸組；D.常規(guī)治療組A.Compound Danshen dripping pills group；B.Shexiang Baoxin pills group；D.conventional treatment group圖3 收斂性檢驗Fig 3 Convergence test

表2 一致性模型下復(fù)方丹參滴丸組、麝香保心丸組和常規(guī)治療組方案臨床效果的RR及95%CITab 2 RR and 95%CI of clinical effects of compound Danshen dripping pills group,Shexiang Baoxin pills group and conventional treatment group under the consistency model

2.2 藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價

2.2.1 最小成本分析：由Meta分析結(jié)果可知，復(fù)方丹參滴丸與麝香保心丸的臨床效果的差異無統(tǒng)計學(xué)意義，因此，本研究選用最小成本分析法進(jìn)行經(jīng)濟(jì)性評價。根據(jù)納入文獻(xiàn)確定兩種藥物的用法與用量，其中復(fù)方丹參滴丸的日劑量為1次10丸，1日3次，療程為28 d；麝香保心丸的日劑量為1次2丸，1日3次，療程為42 d。分析結(jié)果顯示，UAP患者在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用復(fù)方丹參滴丸的日費用為4.35元，治療28 d所產(chǎn)生的總費用為121.7元；加用麝香保心丸的日費用為4.56元，治療42 d所產(chǎn)生的總費用為191.5元。在治療UAP臨床療效類似的前提下，患者使用麝香保心丸的日費用、總費用比使用復(fù)方丹參滴丸分別多0.21、69.8元，見表3—4。根據(jù)上述結(jié)果，復(fù)方丹參滴丸治療UAP的經(jīng)濟(jì)性優(yōu)于麝香保心丸。

表3 復(fù)方丹參滴丸組與麝香保心丸組方案的成本數(shù)據(jù)Tab 3 Cost data of compound Danshen dripping pills group and Shexiang Baoxin pills group

2.2.2 敏感性分析：本研究使用單因素敏感性分析來驗證藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價結(jié)果的穩(wěn)健性。隨著國家醫(yī)保支付方式改革、“4+7城市”帶量采購等新醫(yī)改政策的實施，藥品價格也會隨之波動，這對藥品的經(jīng)濟(jì)性分析會造成一定的影響，因此，本研究針對藥品價格進(jìn)行敏感性分析。假定復(fù)方丹參滴丸、麝香保心丸藥品單價上下浮動30%而其他費用保持不變，重新計算治療費用。從敏感性分析結(jié)果中可以看出，當(dāng)復(fù)方丹參滴丸價格升高30%或麝香保心丸價格降低30%時，復(fù)方丹參滴丸的總費用仍低于麝香保心丸，敏感性分析證明最小成本分析結(jié)果的穩(wěn)健性較好，見表5。

表4 最小成本分析結(jié)果Tab 4 Minimum cost analysis results

表5 單因素敏感性分析結(jié)果Tab 5 Results of single factor sensitivity analysis

3 討論

本研究對復(fù)方丹參滴丸與麝香保心丸治療UAP的臨床療效、經(jīng)濟(jì)性進(jìn)行評價，網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果顯示，復(fù)方丹參滴丸與麝香保心丸的臨床療效類似。最小成本分析結(jié)果顯示，復(fù)方丹參滴丸的日費用、總費用均低于麝香保心丸，其經(jīng)濟(jì)性優(yōu)于麝香保心丸，敏感性分析證明了該結(jié)果的穩(wěn)健性。

根據(jù)中醫(yī)理論，UAP可歸類為“胸痹心痛”范疇，其病位在心，病機(jī)關(guān)鍵為心脈痹阻，涉及肺、肝、脾、腎等臟器[59-60]。復(fù)方丹參滴丸是一種理氣活血類中成藥，主要由丹參、三七和冰片等配伍組成，藥物具有活血化瘀、理氣止痛等作用，用于氣滯血瘀所致的胸痹，癥見胸悶、心前區(qū)刺痛。麝香保心丸是一種益氣活血類中成藥，主要由人工麝香、蘇合香、人參提取物、冰片、牛黃、蟾酥和肉桂等配伍組成，藥物具有清熱強(qiáng)心、溫通散寒、止痛通絡(luò)以及益氣固本等作用，已被廣泛用于治療心肌缺血引起的胸悶、心絞痛及心肌梗死等?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究結(jié)果證實，復(fù)方丹參滴丸和麝香保心丸可通過有效提高血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子活性，增加冠狀動脈血流，迅速促進(jìn)側(cè)支血管的再生，同時促進(jìn)微血管內(nèi)皮細(xì)胞不斷增殖，形成穩(wěn)定的側(cè)支循環(huán)，有效調(diào)節(jié)受損心肌細(xì)胞的能量代謝，保護(hù)缺血的心肌細(xì)胞[61-63]。

本研究檢索到的文獻(xiàn)中缺乏復(fù)方丹參滴丸與麝香保心丸治療UAP直接比較的臨床研究，因此使用了間接比較的網(wǎng)狀Meta分析方法。網(wǎng)狀Meta分析是在缺乏隨機(jī)對照試驗直接比較證據(jù)的情況下，通過整合已開展的其他處理因素的相關(guān)臨床研究和證據(jù)，來評估兩種或多種干預(yù)措施的效能。Song等[64]比較了44篇包含直接比較與間接比較的Meta分析論文，結(jié)果顯示，41篇論文研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩種比較方式的結(jié)果一致，僅有3篇論文中直接比較與間接比較結(jié)果出現(xiàn)明顯偏差，提示網(wǎng)狀Meta分析的可信度較高。

雖然本研究制定了嚴(yán)格的文獻(xiàn)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，但是仍存在一定的局限性：(1)復(fù)方丹參滴丸是理氣活血類中成藥，麝香保心丸是益氣活血類中成藥。雖然兩者均可用于治療UAP，但其中醫(yī)藥效作用機(jī)制不同，可能會對最終結(jié)果產(chǎn)生影響；(2)納入的臨床研究質(zhì)量較差，大多數(shù)沒有說明具體的隨機(jī)化方法、盲法，這對最終結(jié)果可能造成一定的影響；(3)臨床療效的判定標(biāo)準(zhǔn)、療程、基礎(chǔ)治療方式不一致，療程不一致可能會使比較結(jié)果產(chǎn)生偏倚；(4)成本只考慮UAP患者采用復(fù)方丹參滴丸、麝香保心丸的藥品成本，未考慮相關(guān)的檢查檢驗費用、住院費用、不良反應(yīng)處理費用及間接費用等，還需要進(jìn)一步研究，獲得更為準(zhǔn)確的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價結(jié)果。

綜上所述，對于UAP患者，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上使用復(fù)方丹參滴丸與麝香保心丸的臨床總有效率相當(dāng)，兩者的差異無統(tǒng)計學(xué)意義；最小成本分析結(jié)果顯示，相較于麝香保心丸，UAP患者使用復(fù)方丹參滴丸更具有經(jīng)濟(jì)性。由于納入研究質(zhì)量一般，上述結(jié)論有待大樣本、高質(zhì)量的前瞻性隨機(jī)對照臨床研究進(jìn)一步驗證。