王 哲，馬英杰

(1.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀(jì)壇醫(yī)院藥學(xué)部，北京 100038；2.臨床合理用藥評價北京市重點實驗室，北京 100038；3.臨床合理用藥評價國際合作聯(lián)合實驗室，北京 100038)

2019年6—7月，北京市某三級甲等醫(yī)院(以下簡稱“該院”)腫瘤內(nèi)科連續(xù)發(fā)生患者使用細(xì)胞毒性藥物后出現(xiàn)皮疹、心慌、胸悶和呼吸困難等癥狀的不良反應(yīng)。為分析此次密集發(fā)生的類過敏癥狀的原因，臨床藥學(xué)組對過敏反應(yīng)的病例展開了認(rèn)真的調(diào)研，調(diào)查分析后排除了輸液反應(yīng)的可能。6—7月處于北京市1年中氣溫和濕度最高的時期，平均最高氣溫32 ℃，平均相對濕度68%，調(diào)查發(fā)現(xiàn)細(xì)胞毒性藥物使用過程中存在成品輸液暴露于室溫環(huán)境中運輸和病區(qū)通風(fēng)降溫不佳，可能是導(dǎo)致此次事件的原因。在臨床實踐過程中，藥物引起的過敏反應(yīng)和輸液反應(yīng)很難鑒別，如在接受靜脈門冬酰胺酶治療的急性淋巴細(xì)胞白血病的兒童患者中，單憑臨床表現(xiàn)很難明確區(qū)分過敏反應(yīng)與輸液反應(yīng)，需要借助檢測門冬酰胺酶活性來進行鑒別[1]。此次事件發(fā)生后，因不良反應(yīng)上報的滯后性導(dǎo)致無法獲得患者發(fā)生反應(yīng)時的血液生化指標(biāo)，因此采用排除分析的調(diào)研方法，盡快排除了輸液反應(yīng)的可能，為臨床實踐中遇到類似問題提供了解決思路和參考。為了避免今后再次出現(xiàn)類似的事件，本研究在闡述調(diào)查過程并分析結(jié)果的基礎(chǔ)上，提出相應(yīng)的對策和建議，為進一步加強細(xì)胞毒性藥物的合理應(yīng)用提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

2019年6—7月該院腫瘤內(nèi)科輸注細(xì)胞毒性藥物引發(fā)多起過敏反應(yīng)。針對此次上報的5個病例進行研究。5例患者中，男性患者2例，女性患者3例；原發(fā)腫瘤包括直腸、胰腺、肺和卵巢惡性腫瘤，其中4例患者有多發(fā)轉(zhuǎn)移灶；從過敏史來看，1例患者有青霉素過敏史，另外4例患者均無食物和藥品過敏史；從過敏過程來看，2例患者在輸注細(xì)胞毒性藥物10～15 min出現(xiàn)過敏癥狀，2例患者在用藥第2日出現(xiàn)過敏癥狀，1例患者在用藥4 d后出現(xiàn)過敏癥狀；2例患者的過敏癥狀在20～30 min后緩解，3例患者的過敏癥狀在3～10 d后消失；從伴發(fā)疾病來看，2例患者為乙型肝炎表面抗原攜帶者，2例患者為低蛋白血癥。5例過敏患者的基本信息見表1。

表1 5例過敏患者的基本信息Tab 1 Basic information of 5 patients with allergic reactions

1.2 方法

輸液反應(yīng)與超敏反應(yīng)的臨床表現(xiàn)難以鑒別，但不能及時甄別輸液反應(yīng)與藥物過敏就有可能造成更大范圍的群體事件。因此，為防止輸液本身質(zhì)量問題引起患者產(chǎn)生輸液反應(yīng)，通過查閱相關(guān)文獻[2-3]，并實際走訪調(diào)查藥品供應(yīng)、藥品配置、藥品保存和臨床使用等環(huán)節(jié)(見圖1)，理清可能引起輸液質(zhì)量的問題[4]；再調(diào)取視頻監(jiān)控，對溫感控制等相關(guān)記錄進行排查，最終發(fā)現(xiàn)可能引起此次靜脈輸注細(xì)胞毒性藥物導(dǎo)致過敏反應(yīng)集中發(fā)生的原因。

圖1 影響靜脈輸液質(zhì)量的環(huán)節(jié)Fig 1 Links that affect the quality of intravenous infusion

2 結(jié)果

2.1 不良反應(yīng)相關(guān)性評價

對5例患者進行不良反應(yīng)Naranjo評分。5例均有明確的藥物-時間相關(guān)性；2例為速發(fā)型過敏反應(yīng)，3例為遲發(fā)型過敏反應(yīng)；除1例患者回家后未及時就醫(yī)外，其余4例患者在停藥、使用特異性拮抗劑地塞米松或抗組胺藥后癥狀明顯緩解或消退；3例患者輸注藥物后出現(xiàn)皮疹，皮疹不是輸液反應(yīng)的典型癥狀[5]，故不能用輸液反應(yīng)解釋此3例患者出現(xiàn)的癥狀；另外2例速發(fā)型過敏反應(yīng)以惡心、心跳加速為主要臨床表現(xiàn)，無法鑒別是否為輸液反應(yīng)[6]。因此，根據(jù)上述特征及分析結(jié)果進行評估，5例不良反應(yīng)中，3例評分為6分(很可能是輸液反應(yīng))，2例評分為3分(可能是輸液反應(yīng))。5例過敏患者的不良反應(yīng)相關(guān)性評價見表2。

表2 5例過敏患者的不良反應(yīng)相關(guān)性評價Tab 2 Correlation evaluation of adverse drug reactions in 5 patients with allergic reactions

2.2 實際調(diào)查

2.2.1 藥品供應(yīng)環(huán)節(jié)：藥品供應(yīng)環(huán)節(jié)引起過敏可能有2個方面，一是藥品自身存在質(zhì)量問題，二是溶劑存在質(zhì)量問題。針對此次發(fā)生過敏反應(yīng)的化療藥和溶劑批次，檢查了供貨商和藥庫以及靜脈用藥調(diào)配中心(pharmacy intravenous admixture services，PIVAS)藥庫管理員的驗收記錄，質(zhì)檢報告、藥品外觀均未見明顯異常。在儲存期間，溫濕度報警記錄也未見明顯異常。

2.2.2 藥品保存環(huán)節(jié)：藥品儲存過程中，環(huán)境溫度和濕度是重要的影響因素[7]。此次引發(fā)過敏反應(yīng)的有吉西他濱、卡鉑、奧沙利鉑和培美曲塞二鈉4種藥品，其藥品說明書中明確規(guī)定了藥品儲藏條件，奧沙利鉑應(yīng)避光在25 ℃下儲存；卡鉑應(yīng)在15～30 ℃室溫下避光保存；吉西他濱應(yīng)在15～30 ℃室溫下儲存；培美曲塞二鈉應(yīng)在室溫下儲存。排查PIVAS一級庫和二級庫的溫濕度記錄，查詢結(jié)果均符合“常溫庫不高于30 ℃、陰涼庫不高于20 ℃”的規(guī)定，避光措施完善，溫濕度記錄完整，溫感報警裝置工作正常。

2.2.3 藥品配置環(huán)節(jié)：在藥品配置過程，可能會因配置環(huán)境不達(dá)標(biāo)、混合配置引入其他藥物性過敏原、成品輸液破損造成污染以及成品發(fā)生沉淀而產(chǎn)生輸液反應(yīng)。經(jīng)調(diào)查，由于此次涉事藥品均由PIVAS統(tǒng)一配置后發(fā)放至病區(qū)。為了排除以上原因造成的輸液反應(yīng)，調(diào)取了涉事醫(yī)囑的配置視頻資料。根據(jù)視頻資料顯示，發(fā)生過敏反應(yīng)的涉事醫(yī)囑配置過程符合要求。在查詢當(dāng)日病區(qū)交接單時，取藥護士也確認(rèn)成品輸液外觀澄明無異物、無漏液。排除了配置過程中不規(guī)范操作引起輸液反應(yīng)的可能性。

2.2.4 臨床使用環(huán)節(jié)：成品輸液的儲存條件和儲存時間也是造成輸液反應(yīng)的重要因素之一。據(jù)調(diào)查，此次引起過敏反應(yīng)的成品輸液在病區(qū)取回后立即使用，未儲存。成品輸液用黑色避光袋保護，僅在運輸過程中于室溫下存放。但在輸注前液體中未見明顯肉眼可見改變。過快的滴注速度也可增加不良反應(yīng)的發(fā)生概率[8]。護士確認(rèn)5例患者使用過程中未快速滴注且患者未自行調(diào)整滴注速度。

2.2.5 溶劑：正確選用溶劑是避免藥物降解的重要因素[9]。5例患者醫(yī)囑選用溶劑合理，可以排除溶劑錯誤導(dǎo)致的藥物降解。溶劑本身質(zhì)量也是導(dǎo)致過敏的潛在因素，基于PIVAS同日細(xì)胞毒性藥物醫(yī)囑為同一批次溶劑、同一批次藥品由同一化療崗位人員在同一操作臺配置完成的特點，同一批次的溶劑如存在問題會隨著成品輸液分發(fā)至其他病區(qū)使用后引發(fā)同樣的反應(yīng)。據(jù)此，臨床藥學(xué)組對被調(diào)查的5例患者輸注的細(xì)胞毒性藥物與相同批次的溶劑在其他病區(qū)的使用結(jié)果進行了對比分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在發(fā)生過敏反應(yīng)的腫瘤內(nèi)科醫(yī)囑中，有3組藥品在當(dāng)日具有一同調(diào)配的其他相同藥物醫(yī)囑，分別分布在兒科(卡鉑6例)、腦膠質(zhì)瘤科(奧沙利鉑2例)和胸部外科(吉西他濱1例)，共涉及9例患者10組醫(yī)囑，使用后患者未見明顯異常反應(yīng)，具體情況見表3。

表3 5例過敏患者所用同種同批次藥品的病區(qū)使用情況(N=10)Tab 3 Ward use of the same type and batch of drugs in 5 patients with allergic reactions(N=10)

2.3 改進措施及結(jié)果

調(diào)查結(jié)果顯示，藥品供應(yīng)、藥品保存、藥品配置和臨床使用等環(huán)節(jié)中，醫(yī)務(wù)人員的管理、操作是規(guī)范的、標(biāo)準(zhǔn)的，沒有發(fā)現(xiàn)影響藥物質(zhì)量的污染因素。同日相同配置的細(xì)胞毒性藥物在其余病區(qū)患者使用后未出現(xiàn)發(fā)熱及心跳加快等典型癥狀，可以排除輸液反應(yīng)的可能。由于在接到不良反應(yīng)上報時部分患者已經(jīng)出院，無法獲得患者用藥后血象及血藥濃度等檢查結(jié)果，無法明確分析過敏反應(yīng)的發(fā)生原因。但是，結(jié)合此次集中過敏反應(yīng)發(fā)生于2019年6—7月間且集中在腫瘤內(nèi)科，高溫高濕的客觀環(huán)境引起了注意，而調(diào)查過程中發(fā)現(xiàn)，確實存在化療藥成品輸液暴露于室溫環(huán)境下運輸及腫瘤內(nèi)科病區(qū)通風(fēng)設(shè)備陳舊的異常環(huán)境因素。因此，進行了針對性的改進：(1)成品輸液儲存方面，PIVAS增加了配置批次，以減少細(xì)胞毒性藥物的儲存時間；夏季(6—8月)，建議將對溫度敏感的鉑類藥物打包至病區(qū)現(xiàn)用現(xiàn)配，如病區(qū)不具備條件，將成品輸液置于2～8 ℃保溫箱內(nèi)由專人配送至病區(qū)。(2)病區(qū)條件因客觀建筑原因無法及時得到改善，但2020年由于新型冠狀病毒肺炎疫情的發(fā)生，醫(yī)院嚴(yán)格限制病房收治人數(shù)及家屬陪護，病房收治患者按照一屋一人，改善了患者的治療環(huán)境。因此，在2020年6—7月間，腫瘤內(nèi)科共使用卡鉑15例，奧沙利鉑4例，吉西他濱2例，培美曲塞二鈉8例，未接到過敏反應(yīng)上報。

3 討論

3.1 高溫影響配送過程中的藥物穩(wěn)定性

過高的儲存溫度可以加速成品細(xì)胞毒性藥物輸液的降解[10-11]。李斌等[12]經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，順鉑在避光條件下，稀釋后的溶液如未在恒溫條件下儲存會加速分解。蘇晨霞等[13]通過高效液相色譜法測定發(fā)現(xiàn)，相同時間內(nèi)，奧沙利鉑溶液儲藏的溫度越高，產(chǎn)生的有關(guān)物質(zhì)越多。經(jīng)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，腫瘤內(nèi)科相比其他科室距離PIVAS的距離最遠(yuǎn)，稀釋后成品細(xì)胞毒性藥物在運送過程中雖然全程有避光袋進行避光保存，但暴露在室溫下的時間長于其他科室。因此，在夏季高溫狀態(tài)下，對于鉑類藥物、阿糖胞苷、環(huán)磷酰胺、吉西他濱、培美曲塞和紫杉醇等對溫度敏感的藥物，應(yīng)控制成品輸液運輸、儲存和輸注時的室溫，盡量現(xiàn)用現(xiàn)配。

3.2 高溫高濕導(dǎo)致人體免疫系統(tǒng)異常

Bodaghkhani等[14]的研究結(jié)果顯示，氣候因素中，環(huán)境溫度及濕度升高是導(dǎo)致哮喘患者入院的重要誘因。也有文獻報道，夏季高溫高濕通過影響木質(zhì)房屋內(nèi)酵母菌的數(shù)量從而導(dǎo)致免疫系統(tǒng)異常激活，誘發(fā)夏季型過敏性肺炎[15]。夏季潮濕的空氣也是導(dǎo)致北京地區(qū)兒童哮喘和鼻炎發(fā)作的重要因素[16]。因此，高溫高濕可以引起人體免疫系統(tǒng)的異常改變。越來越多的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，氣候因素與過敏性皮炎的發(fā)生存在關(guān)聯(lián)。美國一項研究結(jié)果顯示，在炎熱地區(qū)，當(dāng)溫度升高時，特異性皮炎的發(fā)生率會明顯升高[17]。陳麗[18]的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，高溫可以增加新生兒濕疹的發(fā)病概率，將病房溫度控制在22～20 ℃可以促進濕疹的消失。本次調(diào)查過程中也確實發(fā)現(xiàn)，發(fā)生集中過敏的病區(qū)所在大樓建筑年限久遠(yuǎn)，通風(fēng)設(shè)備不及其他病區(qū)良好，客觀上造成患者在夏季長期暴露于高溫高濕的環(huán)境中。高溫高濕可以導(dǎo)致皮膚的屏障功能和局部免疫功能的變化，可能是誘發(fā)患者皮膚過敏反應(yīng)高發(fā)的一個潛在因素。

本次事件的調(diào)查結(jié)果提示，為了進一步提高細(xì)胞毒性藥物的合理應(yīng)用水平，建議在夏季高溫期間，細(xì)胞毒性藥物盡量做到現(xiàn)用現(xiàn)配，尤其是鉑類等溫度敏感性藥物，盡量縮短儲存時間。如果需要PIVAS集中配置，成品輸液應(yīng)采用2～8 ℃恒溫配送。應(yīng)優(yōu)化PIVAS藥品配置順序，減少成品輸液滯留時間[19]。細(xì)胞毒性藥物成品輸液配送至病區(qū)后，藥師應(yīng)負(fù)責(zé)提示醫(yī)師和護士藥物使用的注意事項和貯存時間，合理沖管、及時用藥可降低不良反應(yīng)的發(fā)生率[20]。其次，應(yīng)加強病區(qū)環(huán)境的控制，保持通風(fēng)，通過中央空調(diào)將環(huán)境控制在26～28 ℃，相對濕度控制在57.1%～59.5%，送風(fēng)速度為0.3 m/s，提高患者的舒適度[21]。對于易感人群更應(yīng)加強監(jiān)護，一旦出現(xiàn)過敏癥狀，應(yīng)立即對癥處理。