吳 雁，彭 鋒，王 蓉，陽清偉，鄭維紅，陳星宇

廈門大學附屬中山醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，福建 廈門 361004

抗N-甲基-D-天冬氨酸受體（N-methyl-Daspartate receptor，NMDAR）腦炎是最常見的自身免疫性腦炎。自DALMAU 等[1]于2008 年首次報道抗NMDAR 腦炎以來，有關該病的探討日益增多?？筃MDAR 腦炎多見于年輕女性，常合并卵巢畸胎瘤，少數(shù)可合并其他腫瘤如胸腺瘤、乳腺癌和霍奇金淋巴瘤等。在絕大多數(shù)抗NMDAR腦炎患者的腦脊液中可檢測到抗NMDAR 抗體，但是血清抗NMDAR 抗體檢測陽性率較低，并且抗體效價可隨病程發(fā)展以及是否接受免疫治療而變化。位于突觸后膜上的抗NMDAR 抗體通過結合內(nèi)化NMDAR 亞單位GluN1（也稱為NR1），使NMDAR 可逆性失活，導致NMDAR 介導的突觸功能喪失?？筃MDAR 腦炎患者可表現(xiàn)為典型的臨床綜合征，包括前驅期以低熱、頭痛和疲倦為主，而后則出現(xiàn)精神癥狀如焦慮、睡眠及記憶障礙、精神病樣癥狀、錯覺以及幻覺等；隨著病情的進展，可出現(xiàn)不自主運動如口舌面部運動障礙、自主神經(jīng)功能紊亂、癲癇發(fā)作和意識障礙，在此期間可出現(xiàn)中樞性低通氣，甚至需要呼吸機支持治療。腦脊液改變多以淋巴細胞反應為主，蛋白水平正?；蜉p度升高，60%可檢測出寡克隆帶。約50%的患者顱腦磁共振成像提示正常，其余患者在T2 或液體衰減反轉恢復（fluid attenuated inversion recovery，F(xiàn)LAIR）序列可見稍高信號病灶，位于海馬、小腦或大腦皮質(zhì)、額葉基底部或島葉、基底節(jié)區(qū)、腦干甚至脊髓，病灶和鄰近腦膜可出現(xiàn)輕度強化[2]。大多數(shù)患者的腦電圖表現(xiàn)為異常，但多為非特異性慢波，部分患者可檢出癲癇波，也可見到廣泛的δ 頻段慢波或極度δ 刷（extreme delta brush，EBD），后者被認為是抗NMDAR 腦炎相對特異的腦電圖表現(xiàn)[3]。75%的患者經(jīng)免疫治療可完全恢復或僅留輕微后遺癥，尤其是在疾病早期即接受免疫干預的患者。一線治療包括糖皮質(zhì)激素、丙種球蛋白、血漿置換、手術切除畸胎瘤或聯(lián)合治療，二線治療包括利妥昔單抗和（或）環(huán)磷酰胺。20%～25%的患者可以出現(xiàn)復發(fā)[2]。

本研究旨在探討抗NMDAR 腦炎患者的臨床特征及預后影響因素。

1 資料與方法

1.1 病例選擇標準

2012 年1 月—2020 年1 月在廈門大學附屬中山醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科就診、臨床表現(xiàn)符合抗NMDAR 腦炎診斷標準[4]，并且經(jīng)細胞檢測法（cell-based assay，CBA）證實腦脊液和（或）血清抗NMDAR 抗體陽性的患者。剔除患有中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染（如病毒、結核、細菌、梅毒、隱球菌和寄生蟲等感染）、腦血管病、風濕免疫性疾病的神經(jīng)系統(tǒng)損害、中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤、克-雅病、感染及代謝性腦病、線粒體腦病、其他癲癇綜合征、藥物中毒以及有明確精神病史的患者。所有入組患者或其家屬均簽署知情同意書。

1.2 研究方法

回顧性收集患者的一般人口學資料（年齡和性別）以及有無前驅感染、本次發(fā)病時的臨床表現(xiàn)（精神癥狀、癲癇、意識障礙、前驅期發(fā)熱及頭痛，以及以口面部為主的不自主運動等）、腰椎穿刺腦脊液檢測指標（顱內(nèi)壓、白細胞數(shù)、蛋白水平）、顱腦磁共振成像檢查結果、腦電圖（electroencephalogram，EEG）檢查結果、腦脊液及血清抗NMDAR 抗體水平、啟動免疫治療的時間、入住重癥監(jiān)護室（intensive care unit，ICU）的時間、總住院時間、出院時及隨訪6 個月時的改良Rankin 量表（modified Rankin Scale，mRS）評分等資料。

mRS 評分反映患者的生活自理能力。0 分：完全沒有癥狀；1 分：盡管有癥狀，但未見明顯殘疾，能夠完成所有經(jīng)常從事的職責和活動；2 分：輕度殘疾，不能完成所有以前從事的活動，但能處理個人事務而不需要幫助；3 分：中度殘疾，需要一些協(xié)助，但行走不需要協(xié)助；4 分：重度殘疾，離開他人協(xié)助不能行走，以及不能照顧自己的身體需要；5 分：嚴重殘疾，臥床不起，大小便失禁，需要持續(xù)護理和照顧；6 分：死亡。

1.3 統(tǒng)計學方法

應用SPSS 24.0 軟件進行統(tǒng)計學分析。符合正態(tài)分布的連續(xù)變量（顱內(nèi)壓和總住院時間）以表示，組間比較采用t檢驗；偏態(tài)分布的連續(xù)變量（年齡、腦脊液白細胞數(shù)、腦脊液蛋白水平、啟動免疫治療的時間、入住ICU 的時間）以中位數(shù)進行描述，組間比較采用Mann WhitneyU檢驗；分類變量（性別、臨床表現(xiàn)、磁共振成像檢查結果、EEG 檢查結果、抗NMDAR 抗體水平、出院及隨訪6 個月時的mRS 評分）以頻數(shù)及構成比進行描述，組間比較采用χ2檢驗。采用單因素分析及l(fā)ogistic 回歸模型分析出院及隨訪6 個月時mRS 評分的相關影響因素。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 抗NMDAR 腦炎患者臨床表現(xiàn)情況

本研究共納入28 例抗NMDAR 腦炎患者，其中男性17 例（60.7%），女性11 例（39.3%）；2 例年齡為15～＜18 歲（分別為15 歲和17歲），26 例≥18 歲，平均年齡為29.64 歲（范圍：19.75～35.75 歲）；有前驅感染病史者5 例（17.9%），其中4 例為上呼吸道感染（表現(xiàn)為鼻塞、流涕、咽痛、咳嗽和咳痰等），1 例表現(xiàn)為腹瀉等消化系統(tǒng)癥狀；20 例（71.4%）有精神癥狀，20例（71.4%）有認知及記憶障礙，16 例（57.1%）患有癲癇，11 例（39.3%）有不同程度的意識改變，11 例（39.3%）有前驅期的發(fā)熱及頭痛，10例（35.7%）有自主神經(jīng)功能紊亂，8 例（28.6%）有以口面部為主的不自主運動，5 例（17.9%）有睡眠障礙，2 例（7.1%）有部分性失語，1 例（3.6%）有頑固性嘔吐，1 例（3.6%）有聲帶麻痹及中樞性低通氣（圖1）。

圖1 28 例抗NMDAR 腦炎患者臨床癥狀匯總。NMDAR：N-甲基-D-天冬氨酸受體。

28 例抗NMDAR 腦炎患者中，20 例（71.4%）有上述1～4 種癥狀，8 例（28.6%）有≥4 種癥狀。2 例（7.1%）合并畸胎瘤，均在癥狀好轉出院后轉診至婦科接受手術治療；未發(fā)現(xiàn)合并其他腫瘤的患者。

2.2 抗NMDAR 腦炎患者輔助檢查結果情況

24 例（85.7%）患者發(fā)病早期的腰椎穿刺腦脊液檢查結果異常，其中顱內(nèi)高壓（顱內(nèi)壓＞200 mm H2O）者14 例（50%）[顱內(nèi)壓＞300 mm H2O有4 例（14.3%）]，顱內(nèi)壓正常者14 例（50.0%）；平均顱內(nèi)壓為（203.93±83.14）mm H2O（95%置信區(qū)間：171.69～236.17 mm H2O）。

腦脊液細胞數(shù)增加者24 例（85.7%），均以淋巴細胞為主；細胞數(shù)正常者4 例（14.3%）；平均細胞數(shù)為72.04×106/L。

腦脊液蛋白水平升高（蛋白水平＞450 mg/L）者8 例（28.6%），正常者20 例（71.4%）；平均蛋白水平為452.61 mg/L。

顱腦磁共振成像異常者14 例（50.0%），其中顳葉及海馬T2 或FLAIR 高信號者5 例（17.9%），腦膜強化者6 例（21.4%），小腦病灶者1 例（3.6%），胼胝體壓部病灶者1 例（3.6%），雙側顳葉萎縮者1 例（3.6%）。

EEG 異常者28 例（100.0%），均是以額顳葉為主的各導聯(lián)多量慢波；檢出尖波和棘波者3 例（10.7%），其中2 例出現(xiàn)在顳極和前中顳區(qū)，1 例出現(xiàn)在右頂葉和中央?yún)^(qū)；檢出EBD 者5 例（17.9%）。28 例患者的腦脊液中均檢出抗NMDAR 抗體（100.0%），其中10 例的抗體效價為1：1（35.7%），12 例的抗體效價為1：10（42.9%），6 例的抗體效價為1：32（21.4%）；血清抗NMDAR 抗體陽性22 例（78.6%），11 例抗體效價為1：10（39.3%），6 例抗體效價為1：32（21.4%），5 例抗體效價為1：320（17.9%）（圖2）。

圖2 28 例抗NMDAR 腦炎患者輔助檢查結果與mRS 評分的關系。NMDAR：N-甲基-D-天冬氨酸受體；EEG：腦電圖；MR：磁共振；mRS：改良Rankin 量表。

2.3 抗NMDAR 腦炎患者的治療及預后

17 例患者因昏迷、癲癇持續(xù)狀態(tài)、躁動或激惹入住ICU，平均入住ICU 的時間為9.07 d。

所有28 例患者均接受一線免疫治療，即給予糖皮質(zhì)激素和丙種球蛋白或血漿置換治療。其中，單一免疫治療主要是糖皮質(zhì)激素治療，聯(lián)合免疫治療是聯(lián)合上述2 種或3 種方法，可重復多個療程。從發(fā)病至開始免疫治療的平均時間為28.14 d。平均住院時間為（32.50±15.93）d（95%置信區(qū)間：26.32～38.68 d）。大多數(shù)患者出院時癥狀基本緩解，無患者發(fā)生重度殘疾或死亡。出院時的mRS 評分為0 分者5 例（17.9%），1 分者7 例（25%），2 分者4 例（14.3%），3 分者9 例（32.1%），4 分者3 例（10.7%）。隨訪6個月時，mRS 評分進一步下降，其中0 分者9 例（32.1%）、1 分 者12 例（42.9%）、2 分 者4 例（15.3%）、3 分者3 例（10.7%）、4 分或以上者0 例（0%）。隨訪6 個月期間未見明確復發(fā)病例。

2.4 抗NMDAR 腦炎患者預后相關因素分析

2.4.1 預后的單因素分析

目前對于抗NMDAR 腦炎患者的預后，尚缺乏統(tǒng)一的判斷標準，本研究根據(jù)TITULAER 等[4]提出的判斷標準，將mRS 評分作為預后判斷指標，以2 分為界，≤2 分表示預后良好，＞2 分表示預后不良。

單因素分析結果顯示，出院時mRS 評分與有無意識障礙、顱內(nèi)壓和入住ICU 時間顯著相關（P=0.009，P=0.029，P=0.037）；隨 訪6 個月時的mRS 評分與有無意識障礙、血清抗體效價和腦脊液白細胞數(shù)顯著相關（P=0.046，P=0.013，P=0.028），見表1。

表1 28 例抗NMDAR 腦炎患者出院及隨訪6 個月時mRS 評分的單因素分析

2.4.2 預后的多因素分析

多因素分析結果顯示，顱內(nèi)壓升高是出院時預后不良的獨立危險因素（比值比：1.016，P＝0.027），見表2。腦脊液白細胞數(shù)增加是隨訪6個月時預后不良的獨立危險因素（比值比：1.029，P＝0.044），見表3。

表2 出院時mRS 的多因素分析

表3 隨訪6 個月時mRS 的多因素分析

3 討論

近年來，對抗NMDAR 腦炎的認識逐漸深入。由于該病相對罕見，因此已發(fā)表的研究大多為小樣本回顧性研究，尚缺乏大樣本的多中心隨機對照研究。本研究中，抗NMDAR 腦炎患者的臨床癥狀、腦脊液的變化、顱腦磁共振成像的表現(xiàn)以及腦電圖的異常表現(xiàn)均與以往報道的結果大致相符。既往研究顯示，抗NMDAR 腦炎患者中38%合并腫瘤（其中94%為卵巢畸胎瘤[5]），并且該病具有地區(qū)及種族異質(zhì)性，推測可能與人類白細胞抗原位點的基因異質(zhì)性有關，如黑種人群體合并卵巢畸胎瘤的比例明顯較高[2]，而亞洲人群合并卵巢畸胎瘤的比例較低[6]。本研究中，28 例抗NMDAR 腦炎患者經(jīng)胸部及盆腔CT 以及腹部及婦科彩色多普勒超聲檢查發(fā)現(xiàn)合并卵巢畸胎瘤的比例僅為7.1%，并且無合并其他腫瘤者。鑒于本研究中男性患者較多，不排除在后續(xù)隨訪過程中發(fā)現(xiàn)卵巢畸胎瘤的可能。

與成人相比，兒童抗NMDAR 腦炎具有自身特點，如起病以癲癇發(fā)作及運動障礙較為常見，精神行為異常相對少見，并且較少出現(xiàn)記憶障礙和中樞性低通氣[4]。一些研究認為，年齡與抗NMDAR 腦炎的預后相關[6]，但這些研究通常同時納入兒童及成人患者。本研究中，抗NMDAR腦炎患者的年齡均≥15 歲，多因素分析結果顯示年齡與預后無顯著相關性。

抗NMDAR 腦炎急性期時，僅約半數(shù)的患者會出現(xiàn)頭顱磁共振成像檢查結果異常，并且未發(fā)現(xiàn)特異性病灶。目前關于磁共振成像結果與抗NMDAR 腦炎預后相關性的研究較少，并且結論并不一致。GABILONDO 等[7]發(fā)現(xiàn)，磁共振成像異常與預后或疾病復發(fā)無顯著相關性；BALU 等[8]則發(fā)現(xiàn)，磁共振成像結果異?？捎绊懣筃MDAR腦炎患者隨訪1 年時的功能狀態(tài)。本研究結果與前一項研究的結果一致，即急性期常規(guī)磁共振成像結果異常與抗NMDAR 腦炎患者預后不良無明顯相關性。另一項研究對抗NMDAR 腦炎患者進行了長期隨訪，結果發(fā)現(xiàn)磁共振成像表現(xiàn)為廣泛的大腦萎縮是可逆的，并且不能提示預后不良，而小腦萎縮則不可逆，并且常提示預后不良[9]。此外，針對結果和功能的改變，功能磁共振可以提供更多的信息。FINKE 等[10]利用靜息態(tài)磁共振成像，發(fā)現(xiàn)抗NMDAR 腦炎患者的海馬功能連接和白質(zhì)各向異性數(shù)值下降，與記憶喪失及疾病嚴重程度相關。

有研究指出，腦脊液和血清中高抗體效價是抗NMDAR 腦炎預后不良的預測因素[11]，單因素分析結果顯示血清抗體效價可能影響隨訪6 個月時的mRS，但多因素分析結果未得出此結論，可能與抗體檢測的時間節(jié)點有關。類似地，EBD 被認為是抗NMDAR 腦炎相對特異的EEG 改變，并且可能與預后相關[3]，但EBD 檢出率不高，可能因為大多出現(xiàn)在病程高峰[12]而出現(xiàn)假陰性。

延遲啟動免疫治療被認為可以影響抗NMDAR 腦炎患者的預后[5,8]，但本研究中啟動免疫治療的時間對預后的影響并未達到統(tǒng)計學意義，而文獻中對于延遲啟動時間的定義也不一致，一些研究認為是從癥狀開始超過4 周以上屬于治療延遲[8]。本研究中，免疫治療啟動時間的范圍相對集中，并且大多在4 周以內(nèi)，可能導致結論相悖。

既往研究發(fā)現(xiàn)，意識障礙尤其是格拉斯哥昏迷評分（Glasgow Coma Score，GCS）＜8 分或入住ICU 是影響抗NMDAR 腦炎重癥患者死亡率的獨立危險因素[13]。本研究以出院時或隨訪6 個月時的mRS 為結局變量，單因素分析發(fā)現(xiàn)2 者可能對預后存在一定影響，但多因素分析顯示未達到統(tǒng)計學意義。

據(jù)統(tǒng)計，約70%的抗NMDAR 腦炎患者存在腦脊液改變，通常表現(xiàn)為一過性的顱內(nèi)壓升高、以淋巴細胞為主的白細胞數(shù)增加以及蛋白水平輕度升高[2]。在重癥抗NMDAR 腦炎患者中，42.86%存在顱內(nèi)高壓[14]，一些個案報道也發(fā)現(xiàn)部分患者表現(xiàn)為持續(xù)的顱內(nèi)高壓及自主神經(jīng)功能不穩(wěn)[15]。本研究中，1 例31 歲男性患者同樣出現(xiàn)持續(xù)顱內(nèi)高壓，經(jīng)腰大池置管引流及免疫治療后顱內(nèi)壓得到控制，但顱內(nèi)高壓對疾病嚴重程度和預后的影響，目前尚鮮有研究。本研究的多因素分析結果顯示，顱內(nèi)壓升高是出院時預后不良的獨立危險因素，顱內(nèi)壓升高推測與谷氨酸能神經(jīng)傳遞異常導致顱內(nèi)血管擴張有關，并且異常升高的顱內(nèi)壓可能引起血壓升高、脈率緩慢以及呼吸不規(guī)律等一系列的庫欣反應，從而導致預后不良。

本研究顯示，腦脊液白細胞數(shù)增加是隨訪6 個月時預后不良的獨立危險因素，與DE MONTMOLLIN 等[16]的研究結果一致。該研究納入51 例需入住ICU 的抗NMDAR 腦炎患者，按腦脊液白細胞數(shù)分成＜5 個/mm3組和＞50個/mm3組，亦得到腦脊液白細胞數(shù)較低與預后較高有關[ 比值比：9.83（95% 置信區(qū)間：1.07～90.65），P=0.01]；該研究將腦脊液白細胞數(shù)作為分類變量，而本研究將其作為連續(xù)變量，均提示腦脊液白細胞數(shù)是影響抗NMDAR 腦炎預后的獨立危險因素。類似地，BALU 等[8]也認為腦脊液細胞數(shù)＞20 個/μL 是抗NMDAR 腦炎患者隨訪1 年功能障礙的獨立危險因素。目前已發(fā)現(xiàn)的自身免疫性邊緣葉腦炎有多種類型，由于占主導的抗原特異性免疫球蛋白G（immunoglobulin G，IgG）亞型不同，因此其發(fā)病機制和腦脊液改變有所差異。其中，抗NMDAR腦炎以IgG1占主導，致病機制主要為受體內(nèi)化[2]，多見腦脊液炎性改變。類似表現(xiàn)也可出現(xiàn)在抗突觸后膜α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸受體（α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole propionate receptor，AMPAR）腦炎中。抗富亮氨酸膠質(zhì)瘤失活蛋白1（leucine-rich glioma inactivated 1，LGI1）抗體腦炎則以IgG4 占主導，以激活補體機制為主，腦脊液炎性改變少見[17]。腦脊液的變化反映了炎癥狀態(tài)下血腦屏障的破壞和腦組織的損害可能導致不良預后。

既往研究表明，抗NMDAR 腦炎的復發(fā)率為20%～25%，復發(fā)間隔時間為數(shù)月甚至數(shù)年[2]。本研究中，28 例抗NMDAR 腦炎患者在隨訪6 個月期間未見疾病復發(fā)。

本研究為回顧性臨床研究，可能存在選擇偏倚，并且納入病例數(shù)較少。此外，部分對一線治療反應不佳的患者能夠通過接受包括利妥昔單抗和環(huán)磷酰胺在內(nèi)的二線免疫治療而獲益，但本研究中的所有患者均接受一線免疫治療，因此難以驗證二線免疫治療對預后的影響。

4 結論

本研究納入28 例以成人為主的抗NMDAR 腦炎患者，發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)壓升高是出院時mRS ＞2 分的獨立危險因素，而腦脊液白細胞數(shù)增加是隨訪6 個月時mRS ＞2 分的獨立危險因素。因此，應對早期顱內(nèi)壓及腦脊液白細胞數(shù)明顯增加患者給予足夠的重視，采取相對應的措施，以期改善這類患者的預后。