王艷，何瑞仙，翟敏鋒，蘇偉才，胡雪楠，秦夢(mèng)媛，汪潘蓉，黃秀秀

（1.國家癌癥中心 國家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院a.內(nèi)科；b.護(hù)理部，北京100021；2.北京大學(xué) 醫(yī)學(xué)部，北京100191）

在我國，肺癌發(fā)病率和病死率都居惡性腫瘤之首[1-2]?；煛⒎暖?、手術(shù)是肺癌傳統(tǒng)治療手段，免疫治療是近年來肺癌治療新方法。隨著程序性死亡蛋白-1（programmed death protein 1，PD-1）抑制劑的應(yīng)用，晚期肺癌患者5年生存率從5%提高到16%[3]。PD-1抑制劑是目前臨床應(yīng)用最多的免疫檢查點(diǎn)抑制劑，其治療效果使更多肺癌患者受益。同時(shí)，該藥也會(huì)發(fā)生皮膚毒性、內(nèi)分泌毒性、肝臟毒性，甚至發(fā)生威脅患者生命的肺毒性和心臟毒性等反應(yīng)，與傳統(tǒng)化療胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制等相比，具有一定的獨(dú)特性，需要在護(hù)理工作中特別注意。目前，免疫不良反應(yīng)在可控范圍內(nèi)，危及生命的毒性反應(yīng)護(hù)理值得重視。經(jīng)檢索，對(duì)于PD-1免疫不良反應(yīng)發(fā)生率、時(shí)間、程度及護(hù)理相關(guān)報(bào)道較少。筆者總結(jié)125例肺癌患者在筆者所在科室應(yīng)用PD-1抑制劑后，發(fā)生免疫不良反應(yīng)的特點(diǎn)及護(hù)理對(duì)策，報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 便利選取2019年7月—2020年1月在醫(yī)院接受PD-1抑制劑治療的125例肺癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）病理學(xué)確診為肺癌,同期沒有第二腫瘤；（2）接受PD-1抑制劑治療；（3）年齡≥18歲；（4）無認(rèn)知和交流障礙，能夠電話隨訪。排除標(biāo)準(zhǔn)：有腦轉(zhuǎn)移患者。本研究符合《赫爾辛基宣言》要求。

1.2 用藥方案 采用PD-1抑制劑單藥或PD-1抑制劑聯(lián)合化療藥物治療，按照推薦劑量2 mg/kg或3 mg/kg在靜脈藥液配置中心（PIVAS）進(jìn)行配置，嚴(yán)格無菌操作，將PD-1抑制劑加入生理鹽水100 mL中，使用無菌0.2 um過濾器輸液器靜脈滴注30～60 min，前后用生理鹽水沖管，2～3周為1個(gè)治療周期。

1.3 不良反應(yīng)的分級(jí)和管理原則 遵循中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)的毒性管理指南（2019版）[4]，將毒性分為5個(gè)級(jí)別：G1，輕度毒性，無需住院，不推薦糖皮質(zhì)激素治療，可以繼續(xù)使用PD-1治療；G2，中度毒性，無需住院，局部使用糖皮質(zhì)激素或口服全身使用，暫停PD-1治療；G3，重度毒性，需住院治療，全身口服或靜脈糖皮質(zhì)激素治療，可請(qǐng)?？漆t(yī)師指導(dǎo)，停用PD-1；G4，危及生命的毒性，住院治療并可收入加強(qiáng)護(hù)理病房，可請(qǐng)?？漆t(yī)師指導(dǎo)，全身靜脈糖皮質(zhì)激素治療，永久停用PD-1；G5，與毒性相關(guān)的死亡。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用SPSS 22.0對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。所有數(shù)據(jù)收集由1人錄入，1人核實(shí)，2人共同完成。用描述性統(tǒng)計(jì)方法描述一般資料，計(jì)數(shù)資料以例數(shù)、百分率（%）表示。

2 不良反應(yīng)分析

2.1 肺癌患者免疫不良反應(yīng)的構(gòu)成比 125例患者中，84例出現(xiàn)免疫不良反應(yīng)，男66例，占79%；年齡≥60歲43例，占51%；非小細(xì)胞肺癌75例，占89%，小細(xì)胞肺癌9例，占11%；PD-1抑制劑+化療73例，占87%，PD-1抑制劑11例，占13%；65例（77%）患者只發(fā)生1種免疫不良反應(yīng)。

2.2 免疫不良反應(yīng)癥狀分類及程度分布 84例患者中，皮膚反應(yīng)最多，31例，占37%；其次為甲狀腺功能異常，29例，占35%；G1級(jí)42例（50%），G2級(jí)35例（42%），合計(jì)占92%。有15例患者終止治療，除疾病進(jìn)展5例外，其余10例為免疫不良反應(yīng)，肺毒性-肺炎1例患者死亡；1例心臟毒性-心肌炎患者死亡。見表1。

表1 84例肺癌患者免疫不良反應(yīng)癥狀類別及程度分布

從表1可見，31例皮膚毒性患者為G1、G2級(jí)反應(yīng)，且發(fā)生在第1、第2周期。其發(fā)生機(jī)制可能與PD-1/PD-L1和CTLA-4受體阻斷介導(dǎo)的T細(xì)胞活化密切相關(guān)[5]。研究顯示，皮膚毒性的發(fā)生率可達(dá)34%～40%[6]，常發(fā)生在治療早期[7]，與本研究結(jié)果一致。皮膚毒性發(fā)生率高，且易于發(fā)現(xiàn)，因此護(hù)理上應(yīng)盡早采用相應(yīng)護(hù)理措施[8]。

從表1可見，29例甲狀腺功能異常患者為G1、G2級(jí)反應(yīng)，發(fā)生在第1、第2周期，5例甲狀腺功能亢進(jìn)患者發(fā)展為甲狀腺功能減退[9]。發(fā)生機(jī)制可能與T細(xì)胞介導(dǎo)的甲狀腺毒性[10]、甲狀腺自身抗體對(duì)甲狀腺組織的破壞[11]等有關(guān)。本組甲狀腺功能減退患者，血清結(jié)果：促甲狀腺激素（TSH）增高、游離T4降低?；颊弑憩F(xiàn)為乏力、皮膚蒼白干燥、怕冷、體質(zhì)量增加、便秘、抑郁等。

2.3 免疫不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)機(jī) 84例免疫不良反應(yīng)主要發(fā)生在第1、第2周期，分別為36例和32例，占發(fā)生毒性反應(yīng)的81%。皮膚毒性和甲狀腺功能異常所占比例最多。見表2。

表2 84例肺癌患者免疫不良反應(yīng)的發(fā)生時(shí)機(jī)

3 護(hù)理

3.1 注重評(píng)估觀察與隨訪 本研究中，84例患者發(fā)生了不同程度的免疫不良反應(yīng)，發(fā)生率67%（84/125）。其中，79%為男性，77%只發(fā)生1種不良反應(yīng)，92%為輕中度。研究表明，化療患者受多癥狀困擾[12]，免疫治療也存在相同的情況。為了預(yù)防和降低免疫不良反應(yīng)，評(píng)估與觀察為護(hù)理工作重點(diǎn)之首。在使用PD-1抑制劑治療前，評(píng)估患者（尤其是男性患者）一般情況，詢問感染HIV/HBV患者、既往抗腫瘤治療情況等問題；評(píng)估影像學(xué)、血液學(xué)、皮膚黏膜檢查等，尤其是自身免疫性疾病患者，保證治療安全性。治療中，觀察用藥后反應(yīng)。出院后，定期電話或微信隨訪：癥狀、營養(yǎng)心理狀況、用藥情況及化驗(yàn)檢查等，以便發(fā)現(xiàn)免疫不良反應(yīng)是否加重或新出現(xiàn)，及時(shí)就診并通知醫(yī)師，根據(jù)反應(yīng)級(jí)別對(duì)癥治療，做好相關(guān)護(hù)理。

3.2 常見免疫不良反應(yīng)護(hù)理對(duì)策 從表1可見，81%免疫不良反應(yīng)主要發(fā)生在化療的第1、第2周期，皮膚毒性和甲狀腺功能異常所占比例最多。針對(duì)此，提出護(hù)理對(duì)策如下。

3.2.1 將心理護(hù)理與健康宣教相結(jié)合 PD-1抑制劑作為腫瘤治療的新藥，單藥治療只有10%的適宜人群，在臨床中免疫聯(lián)合化療可能更能夠獲益[9]。但是從經(jīng)濟(jì)壓力、治療效果，還有可能出現(xiàn)的免疫不良反應(yīng)等問題上，勢必會(huì)給癌癥患者造成一定程度的緊張、焦慮情緒。治療中為患者營造良好的病室環(huán)境，醫(yī)生和護(hù)士床旁完成口頭宣教，發(fā)放紙質(zhì)版宣教小冊(cè)子，并讓患者復(fù)述以強(qiáng)化宣教效果，做好充分的心理準(zhǔn)備，鼓勵(lì)患者說出感受，幫助樹立戰(zhàn)勝疾病的信心，促進(jìn)治療順利完成。

3.2.2 皮膚毒性護(hù)理 注意飲食清淡，避免辛辣、刺激食物；穿純棉衣物，溫水清洗，減少對(duì)皮膚的刺激；做好心理護(hù)理等。表1中，G1級(jí)20例患者手背、四肢、胸背部出現(xiàn)散在紅色小點(diǎn)，伴有或不伴有瘙癢，局部使用潤膚劑，外用糖皮質(zhì)激素的軟膏。G2級(jí)11例患者片狀紅疹，伴有瘙癢，以胸部最明顯，在G1級(jí)治療基礎(chǔ)上，口服抗組胺藥、糖皮質(zhì)激素等，避免將皮膚抓破，出現(xiàn)感染現(xiàn)象[13]。同時(shí)，警惕Stevens-Johnson綜合征/中毒性表皮壞死松解癥（Stevens-Johnson syndrome/toxic epidermal necrosis，SJS/TEN）的發(fā)生，以免加重皮膚毒性程度，終止治療。

3.2.3 甲狀腺功能異常護(hù)理 本組出現(xiàn)29例甲狀腺功能減退。給予溫水洗澡，保持皮膚清潔，涂潤膚乳，及時(shí)添加柔軟、棉質(zhì)衣物，注重保暖，提升體溫；合理飲食，宜高蛋白、高維生素、高纖維、低脂飲食；適當(dāng)活動(dòng)，如散步、按摩腹部，以促進(jìn)腸蠕動(dòng)，減輕便秘；觀察患者意識(shí)、精神狀態(tài)，解釋甲狀腺功能減退原因，減輕焦慮、恐懼等心理，必要時(shí)可心理狀態(tài)評(píng)估。

3.2.4 高血糖護(hù)理 本研究中，有6例患者出現(xiàn)高血糖，均順利完成治療。治療期間監(jiān)測患者血糖情況，必要時(shí)請(qǐng)內(nèi)分泌科會(huì)診。出院后定期隨訪，提供規(guī)范的健康教育：合理飲食，包括控制總熱能、適量碳水化合物、充足食物纖維和蛋白質(zhì)、控制脂肪攝入量；保持運(yùn)動(dòng)，每日餐后0.5～1 h進(jìn)行散步、騎自行車、太極拳等活動(dòng)，至少每周3次，每次0.5 h；定期監(jiān)測血糖情況，堅(jiān)持規(guī)律用藥。

3.3 重度（G3級(jí)）以及致死性（G5級(jí)）不良反應(yīng)的護(hù)理對(duì)策

3.3.1 肝臟毒性護(hù)理 文獻(xiàn)報(bào)道發(fā)生率約為5%，中、重度的ALT/AST升高發(fā)生率約為1%～2%[4]，這與本研究相似。本組中3例患者由于ALT＞正常5～20倍ULN，總膽紅素＞正常3～10倍ULN，而停止使用PD-1抑制劑治療。在護(hù)理中加強(qiáng)心理護(hù)理；指導(dǎo)患者戒煙、戒酒；多食高蛋白、高維生素、清淡、易消化飲食；適當(dāng)運(yùn)動(dòng)，注意勞逸結(jié)合；定期檢查肝功能，遵醫(yī)囑使用保肝藥物、潑尼松等。現(xiàn)患者肝功能恢復(fù)正常。

3.3.2 輸注反應(yīng)護(hù)理 本研究中1例患者輸液中出現(xiàn)寒戰(zhàn)、體溫39.5℃，呼吸困難，立即停止輸入PD-1抑制劑，嚴(yán)格無菌操作更換輸液器及生理鹽水，給予心電監(jiān)護(hù)，吸氧2 L/min，物理降溫，苯海拉明和糖皮質(zhì)激素治療，1 h后體溫降至38.0℃，3 h后體溫降至正常，呼吸困難較前明顯減輕，第2天緩解。同時(shí)做好生活護(hù)理，及時(shí)更換被服及病員服，做好解釋，減輕心理壓力。

3.3.3 肺毒性-肺炎護(hù)理 本組中2例G1級(jí)肺炎經(jīng)治療后繼續(xù)完成后續(xù)治療，5例發(fā)生肺毒性-肺炎患者終止治療。有研究表明，約33%的患者無癥狀，僅有影像學(xué)的異常[14]。重度以上的肺炎發(fā)生率0%～

1.5%，是罕見但致命的嚴(yán)重不良事件[4]。本組中的肺炎死亡患者，因發(fā)熱、胸悶、憋氣告知主管醫(yī)生，入院后，積極給予物理降溫、低流量吸氧2 L/min[15-16]，心電監(jiān)護(hù)，嚴(yán)格無菌操作，住單間病房，病室每日通風(fēng)2次，每次30 min，避免交叉感染等措施。監(jiān)測各項(xiàng)檢查，遵醫(yī)囑靜脈滴入甲基潑尼松龍、抗感染治療并補(bǔ)液維持水電解質(zhì)平衡等營養(yǎng)治療。給予心理支持，協(xié)助翻身叩背、更換衣物、保持床單位整潔等生活護(hù)理。此患者病情稍穩(wěn)定轉(zhuǎn)回當(dāng)?shù)刂委熀笏劳觥?/p>

3.3.4 心臟毒性-心肌炎護(hù)理 本組中1例心臟毒性-心肌炎是致死的主要原因。本組中心臟毒性患者是護(hù)士在治療后1周進(jìn)行電話隨訪發(fā)現(xiàn)，患者主訴乏力、胸悶、胸痛，咳嗽1 d，護(hù)士立即讓患者急診就醫(yī)，經(jīng)過ECG和心梗標(biāo)志物檢查，靜脈大劑量糖皮質(zhì)激素治療等[17]，患者1 d后搶救無效死亡。通過上述情況，做好患者及家屬的評(píng)估觀察、心理護(hù)理、健康宣教很重要。特別要反復(fù)強(qiáng)調(diào)：如有胸悶、胸痛，憋氣等可能危及生命的癥狀，需立即報(bào)告醫(yī)生并就醫(yī)，盡早發(fā)現(xiàn)，盡早治療，提高患者及家屬的警覺性，做好病情加重的思想準(zhǔn)備。