石文杰，黃成兵，王從杰，常亞玲，杜向東

精神分裂癥譜系障礙患者肥胖率高于一般人群[1]；體質(zhì)量增加、肥胖、血脂異常、胰島素抵抗等代謝并發(fā)癥多由抗精神病藥使用所致；伴有肥胖的精神分裂癥患者通常有更嚴(yán)重的精神癥狀、功能水平下降、生活質(zhì)量降低、治療依從性低，肥胖還會(huì)增加心血管疾病等許多健康并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，減少患者的預(yù)期壽命[2-3]。近年的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明，二甲雙胍、托吡酯、西布曲明、芬氟拉明、瑞波西汀等對抗精神病藥致肥胖有不同程度的療效[4-6]，尤其二甲雙胍及托吡酯作用顯著[7]。經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審查批準(zhǔn)，本研究比較托吡酯與二甲雙胍治療抗精神病藥致肥胖療效及安全性。

1 對象和方法

1.1 對象

為2016年1月至2018年12月在本院門診及住院的精神分裂癥患者。入組標(biāo)準(zhǔn)：①符合《國際疾病分類》第10版(ICD-10)診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)結(jié)構(gòu)化臨床訪談確定；②年齡18～60歲，病程≥1年；③服藥前無肥胖，目前體質(zhì)量指數(shù)(BMI)≥25 kg/m2；④目前病情穩(wěn)定，近3個(gè)月內(nèi)抗精神病藥種類及近1個(gè)月劑量無變化；⑤入組者及其監(jiān)護(hù)人知情同意，并有權(quán)隨時(shí)退出研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：①臨床總體印象量表嚴(yán)重等級(CGI-S)≥6(嚴(yán)重或非常嚴(yán)重)；②目前用胰島素或口服降糖藥；③近1個(gè)月內(nèi)使用減肥藥；④懷孕或哺乳期；⑤嚴(yán)重的軀體疾病(心肝腎功能損害、甲狀腺疾病等)；⑥近1個(gè)月內(nèi)精神活性物質(zhì)濫用或依賴。

1.2 方法

1.2.1 分組及資料收集 符合入組條件的患者按隨機(jī)數(shù)字表法分為托吡酯組及二甲雙胍組；應(yīng)用自編的一般情況調(diào)查表收集患者的一般人口學(xué)資料(性別、年齡、婚姻、受教育年限、肥胖家族史等)；測量患者的身高、體質(zhì)量、腰圍、臀圍；記錄患者病程、抗精神病藥種類、劑量等服藥情況，評估患者服用的抗精神病藥致肥胖的風(fēng)險(xiǎn)[8](低風(fēng)險(xiǎn)：齊拉西酮、氟哌啶醇、阿立哌唑、奮乃靜；中風(fēng)險(xiǎn)：利培酮、氯丙嗪、喹硫平、丙戊酸鈉；高風(fēng)險(xiǎn)：奧氮平、氯氮平、鋰鹽)。

1.2.2 干預(yù)方法 兩組患者在原抗精神病藥治療的基礎(chǔ)上，托吡酯組：給予托吡酯干預(yù)，起始劑量50 mg/d，分2次服用；根據(jù)其耐受性逐漸加至200 mg/d至12周；二甲雙胍組：予以二甲雙胍干預(yù)，起始劑量0.5 g/d，分2次服用；根據(jù)患者的耐受性逐漸加至2 g/d至12周；第13周起干預(yù)藥物減量，并在2周內(nèi)停用；第15～38周兩組患者僅服用原種類及劑量的抗精神病藥。研究期間不允許合并使用其他減肥藥，禁止接受飲食和運(yùn)動(dòng)咨詢，包括行為干預(yù)措施、其他減肥計(jì)劃。如因病情變化，需對抗精神病藥種類、劑量調(diào)整的患者自動(dòng)退出研究。

1.2.3 臨床評估 分別于干預(yù)前、干預(yù)4、8及12周采用陽性和陰性癥狀量表(PANSS)評估患者的臨床癥狀；干預(yù)前、干預(yù)4、8、12及38周末測量體質(zhì)量、BMI、腰臀比(WHR)；干預(yù)12周后的近期觀察指標(biāo)包括體質(zhì)量、BMI、WHR、體質(zhì)量下降>7%的比例及PANSS評分；干預(yù)38周末遠(yuǎn)期觀察指標(biāo)包括體質(zhì)量及BMI。安全性觀察：入組者報(bào)告的不良事件、臨床實(shí)驗(yàn)室檢查(包括血常規(guī)、生化、尿常規(guī))、心電圖及治療結(jié)束時(shí)有臨床意義陽性體征等。

2 結(jié)果

2.1 分組情況及兩組資料比較

共有62例患者符合入組條件；最終完成觀察納入統(tǒng)計(jì)54例；其中托吡酯組26例，二甲雙胍組28例；兩組年齡、性別、受教育年限、婚姻狀況、身高、體質(zhì)量、BMI、WHR、抗精神病藥致肥胖風(fēng)險(xiǎn)程度、PANSS評分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表1。

表1 兩組一般資料和基線臨床特征比較例數(shù)，%)

2.2 兩組近、遠(yuǎn)期觀察指標(biāo)比較

兩組間各時(shí)間點(diǎn)體質(zhì)量、BMI比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；托吡酯組干預(yù)后各時(shí)間點(diǎn)體質(zhì)量、BMI、WHR與基線時(shí)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.01)；二甲雙胍組干預(yù)后各時(shí)間點(diǎn)WHR、第8及12周體質(zhì)量、BMI與基線時(shí)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.01)。托吡酯組干預(yù)后各時(shí)間點(diǎn)體質(zhì)量變化率明顯高于二甲雙胍組(P<0.05或P<0.01)；干預(yù)后第4、8周WHR明顯高于二甲雙胍組(P均<0.05)；體質(zhì)量下降>7%的比例托吡酯組(12例，46.15%)與二甲雙胍組(9例，32.14%)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=1.114，P=0.291)。與基線比較，干預(yù)第12周時(shí)托吡酯組在PANSS總分及一般病理分、二甲雙胍組PANSS總分明顯下降(P<0.05或P<0.01)；托吡酯組PANSS總分、陰性癥狀分、一般病理分明顯低于二甲雙胍組(P均<0.01)。

干預(yù)38周后兩組體質(zhì)量、BMI較基線明顯下降，而與干預(yù)12周相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；且兩組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表2。

表2 兩組近、遠(yuǎn)期觀察指標(biāo)比較

2.3 兩組安全性比較

托吡酯組脫落4例，脫落率13.33%，其中1例因病情復(fù)發(fā)住院而退出研究，3例因中途失訪脫落。二甲雙胍組脫落4例，脫落率12.5%，1例因中途數(shù)據(jù)不全、2例效果差退出、1例病情復(fù)發(fā)住院終止研究。兩組均未見嚴(yán)重不良事件報(bào)告；托吡酯組出現(xiàn)食欲不振2例、1例頭暈；二甲雙胍組出現(xiàn)腹瀉1例、惡心1例；均在短時(shí)間內(nèi)緩解。治療前后血常規(guī)、生化、尿常規(guī)、心電圖等無明顯變化。

3 討論

既往一些研究表明二甲雙胍可能具有明顯的減肥作用，但本研究應(yīng)用托吡酯和二甲雙胍對抗精神病藥致肥胖的患者進(jìn)行干預(yù)結(jié)果顯示，托吡酯對抗精神病藥致肥胖明顯優(yōu)于二甲雙胍，并在保持患者疾病穩(wěn)定和維持原有抗精神病治療的真實(shí)臨床情境下進(jìn)行分析。干預(yù)12周后兩組體質(zhì)量、BMI、WHR均較基線顯著降低；進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，托吡酯組干預(yù)后各時(shí)間點(diǎn)體質(zhì)量變化率明顯高于二甲雙胍組，托吡酯組體質(zhì)量減輕百分率明顯高于二甲雙胍組。同時(shí)，托吡酯組在干預(yù)后第4、8周WHR明顯高于二甲雙胍組，無論從體質(zhì)量減輕，還是BMI、腰臀比降低的角度來看，伴隨托吡酯治療后隨訪第4至12周的療效均明顯。Ko等[9]研究顯示，應(yīng)用托吡酯后體質(zhì)量減輕是劑量依賴性。本研究結(jié)果表明托吡酯顯著降低體質(zhì)量、BMI、WHR最早出現(xiàn)在治療后第4周，而二甲雙胍對抗精神病藥物致肥胖的影響不顯著，僅在隨訪第8周出現(xiàn)體質(zhì)量顯著降低；與托吡酯相關(guān)的結(jié)果與大多數(shù)研究報(bào)告相一致[10-12]。 然而，本研究中與二甲雙胍有關(guān)的結(jié)果與以前的一些研究報(bào)道不完全一致，特別是在減肥方面[6-7,13]。這可能與在本研究中使用二甲雙胍的劑量較低有關(guān)。托吡酯已被美國藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)為一種減肥藥物，減肥機(jī)制可能為拮抗谷氨酸引起的興奮性毒性來介導(dǎo)KA/AMPA谷氨酸受體；與健康對照相比，精神分裂癥患者的游離谷氨酸水平發(fā)生了變化，其中托吡酯是一種拮抗劑[14]。在肥胖動(dòng)物模型研究證實(shí)，托吡酯通過組織選擇性增加解偶聯(lián)蛋白2、3的表達(dá)調(diào)節(jié)以及刺激棕色脂肪和骨骼肌中脂蛋白脂酶而導(dǎo)致的產(chǎn)熱增加，從而持續(xù)降低能量利用效率，食物消耗量減少，達(dá)到體質(zhì)量減輕的效果[15-16]。而二甲雙胍可能與血漿中胰高血糖素樣肽1水平升高有關(guān)，抑制內(nèi)源性化合物降解，從而抑制食欲，減低體質(zhì)量。

Tiihonem等[17]研究顯示，精神分裂癥患者治療中加入托吡酯可出現(xiàn)PANSS中一般精神病理評分顯著的改善；Dursun等[18]研究表明托吡酯對治療難治性精神分裂癥患者陽性和陰性癥狀都有顯著改善。本研究結(jié)果顯示托吡酯干預(yù)12周后，患者PANSS總分、陰性癥狀分、一般精神病理分明顯低于二甲雙胍組；提示托吡酯改善精神分裂癥的陰性癥狀，從而改善患者自我效能感及自信心，從而間接影響患者的體力活動(dòng)水平和體質(zhì)量。Drapalsski等[19]研究顯示，托吡酯可以減輕精神分裂癥患者的陰性癥狀，本研究結(jié)果與之一致。

本研究停服干預(yù)藥物24周后的隨訪結(jié)果顯示，兩組患者體質(zhì)量、BMI與藥物干預(yù)期間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明托吡酯、二甲雙胍治療抗精神病藥致肥胖的療效可以延長停藥后24周以上；與Wu等[13]研究結(jié)果相一致。在治療某些抗精神病藥引起的體質(zhì)量增加甚至肥胖時(shí)，托吡酯與二甲雙胍相比，在降低體質(zhì)量增加、BMI方面遠(yuǎn)期療效顯著，有著巨大的臨床前景。

使用托吡酯時(shí)可能會(huì)出現(xiàn)一些罕見的不良事件，如頭暈、腹瀉和食欲不振，這是不容忽視的。本研究顯示：有5例患者出現(xiàn)輕微及短暫的不良反應(yīng)(頭暈、食欲不振、腹瀉、惡心)，兩組之間沒有差異。然而，減少托吡酯、二甲雙胍的劑量后，腹瀉和食欲不振將顯著減輕。血常規(guī)及肝腎功能、心電圖等均未見異常；提示托吡酯及二甲雙胍安全性、耐受性較好。然而，本研究結(jié)果與以前的一些研究結(jié)果并不完全一致[20]，這可能與這些研究中未進(jìn)行不良事件的統(tǒng)計(jì)有關(guān)。

綜合上述，托吡酯、二甲雙胍可顯著降低抗精神病藥致肥胖患者的體質(zhì)量，近、遠(yuǎn)期療效、安全性好；且托吡酯起效更早、作用更顯著；并有利于陰性癥狀的改善。本研究仍存在一些不足，樣本量不夠大，環(huán)境因素未嚴(yán)格限制，遠(yuǎn)期療效隨訪期間觀察指標(biāo)較少，在今后的研究中進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量。