馮薇，賈強，譚淑平，李佳，王志仁，黃雋超，譚云龍

白介素-1(interleukin-1，IL-1)作為免疫炎癥反應的初始調控因子，誘發(fā)機體的炎性反應及防御反應，其存在IL-1α和IL-1β兩種形式。IL-1β作為主要的促炎因子和炎癥啟動因子，可誘導細胞因子、黏附因子等的大量表達，從而影響神經元的損傷修復。IL-1β異常會激活中樞神經系統(tǒng)小膠質細胞，引起一些細胞因子水平及氧自由基水平升高，導致神經元及突觸損傷、變性，從而加重精神癥狀，損害認知功能以及社會功能[1]。目前有關精神分裂癥患者IL-1β的研究大都以首發(fā)未服藥患者為對象[2]。

本研究以穩(wěn)定期精神分裂癥患者為研究對象，控制藥物劑量、年齡、性別以及病程等的影響，通過分析IL-1β與臨床癥狀間關系，探討IL-1β在疾病發(fā)生機制中可能的作用，為進一步了解精神分裂癥的神經病理機制提供參考依據(jù)。

1 對象和方法

1.1 對象

患者組來自2017年1月至9月北京回龍觀醫(yī)院住院的精神分裂癥患者。入組標準：①符合美國《精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊》第4版(DSM-Ⅳ)精神分裂癥的診斷標準；②年齡18～65歲；③陽性與陰性癥狀量表(positive and negative symptom scale,PANSS)中P1妄想、P3幻覺性行為、P5夸大、P6猜疑/被害、G9異常思維內容評分均≤5分，P2概念紊亂≤4分。排除標準：①伴精神發(fā)育遲滯或腦器質性疾病患者；②嚴重衰退、沖動興奮不合作或交流障礙；③伴發(fā)嚴重的焦慮、抑郁；④伴有物質濫用(煙草除外)；⑤孕期或哺乳期婦女。共納入穩(wěn)定期精神分裂癥患者75例。

對照組來自北京回龍觀地區(qū)社區(qū)居民。入組標準：①年齡18～65歲；②無精神疾??；③無精神疾病家族史。排除標準：同患者組。共納入健康對照者40名。本研究經北京回龍觀醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審查批準(批準號：2014-125)。所有被試均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 血標本收集及IL-1β檢測 患者組與對照組均于晨起時取空腹靜脈血5 ml，置于K2EDTA抗凝真空管中，4 h內離心(3 000 g，10 min)，分離血漿，-80 ℃保存。采用流式多重蛋白分析技術(cytometric bead array，CBA)檢測血漿IL-1β水平。采用流式抗體公司BD-Pharmingen的試劑盒，為避免不同批號對檢測可能產生的影響，均使用同一批號試劑盒進行檢測，批內差異<5%，批間差異<7%。

1.2.2 臨床癥狀評估 在采血當日上午由兩名精神科主治醫(yī)師使用PANSS評估患者臨床癥狀的嚴重程度。在評估前，對評分員進行PANSS使用方法培訓，兩名獨立評分員評估5例患者，一致性檢驗組內相關系數(shù)(intraclass correlation coefficient,ICC)均>0.8。PANSS共30個條目，分為反應缺乏、思維障礙、激活性、偏執(zhí)、抑郁等5個癥狀群。每條目根據(jù)嚴重程度分為7級(1～7分分別表示從無到極重)，分數(shù)越高提示癥狀越重。本研究以PANSS 5個癥狀群評分作為分析指標。

1.2.3 統(tǒng)計學方法 所有數(shù)據(jù)均采用SPSS 21.0軟件進行統(tǒng)計分析。兩組IL-1β水平非正態(tài)分布，進行正態(tài)性轉化。兩組血漿IL-1β水平比較以及患者組內不同性別、是否吸煙、是否有精神疾病家族史的血漿IL-1β水平比較均采用獨立樣本t檢驗?；颊呓M血漿IL-1β水平與人口學資料及臨床癥狀群之間的相關性采用Pearson相關分析。檢驗水準α=0.05，雙側檢驗。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較

患者組完成IL-1β抽血檢測75例，PANSS量表評估完成70例；對照組完成IL-1β抽血檢測40例。兩組性別、受教育年限、是否吸煙差異無統(tǒng)計學意義；年齡比較差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。見表1。

表1 兩組一般資料比較

2.2 不同分組患者血漿IL-1β水平比較

患者組IL-1β水平(2.10±0.59)pg/ml，對照組IL-1β水平(1.90±0.28)pg/ml，兩組比較差異具有統(tǒng)計學意義(t=2.04，P=0.04)?；颊呓M中不同性別、是否吸煙及是否有精神疾病家族史之間血漿IL-1β的水平差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 不同分組患者血漿IL-1β水平比較

2.3 患者血漿IL-1β水平與人口學資料及臨床特征相關性

將患者血漿IL-1β水平轉化為正態(tài)后與性別、年齡、受教育年限、首次發(fā)病年齡、首次住院年齡、總病程、用藥劑量(折合氯丙嗪用量)相關性無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，與PANSS反應缺乏分(r=-0.24，P=0.05)、激活因子分(r=-0.29，P=0.02)、偏執(zhí)因子分(r=-0.36，P=0.00)呈負相關，與PANSS其他癥狀群評分無相關性(P>0.05)。

3 討論

免疫炎癥反應在精神分裂癥的發(fā)生、發(fā)展中具有重要作用。在穩(wěn)態(tài)條件下，外周以及中樞系統(tǒng)在應對壓力時產生自然的免疫細胞和炎癥性蛋白，對于應激壓力的適應性和自我調節(jié)起到了關鍵的積極作用[3]。在疾病狀態(tài)下，神經免疫系統(tǒng)繼續(xù)激活，導致神經發(fā)育受損，不利于神經突觸形成，神經可塑性下降或異常[4]。以IL-1為起始信號的炎癥傳導途徑，介導多種炎癥因子上調。炎癥反應進一步增加神經元興奮性，介導了神經元的生長、分化、凋亡以及突觸間的重塑[5]。通過對谷氨酸、N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體磷酸化以及抑制γ-氨基丁酸(GABA)受體等的影響，對精神癥狀產生影響[6-8]。

本研究對穩(wěn)定期精神分裂癥與正常對照的IL-1β水平進行比較，結果顯示患者組血漿IL-1β水平高于對照組，差異存在統(tǒng)計學意義；提示穩(wěn)定期精神分裂癥患者存在免疫異常。IL-1β的水平升高可能與精神分裂癥的發(fā)病機制有關。一項研究顯示首發(fā)精神分裂癥患者腦脊液中IL-1β水平較正常選擇性升高，細胞因子水平與年齡、吸煙以及應用抗精神病藥種類和療程沒有相關性[9]，與本研究結果相似。國內也有很多研究發(fā)現(xiàn)首發(fā)精神分裂癥血清IL-1β水平高于正常對照，并與臨床癥狀有一定的相關性[10-12]。本研究發(fā)現(xiàn)性別、吸煙、精神疾病家族史以及用藥劑量和人口學特征對穩(wěn)定期精神分裂癥患者IL-1β水平沒有影響，這與S?derlund等[9]對26例男性白種人腦脊液中IL-1β水平的研究結果發(fā)現(xiàn)相似。

本研究結果還發(fā)現(xiàn)IL-1β水平相對較高的穩(wěn)定期精神分裂癥患者PANSS反應缺乏分、激活因子分、偏執(zhí)因子分相對較低。與本研究結果不同，國內劉亮等[13]對39例首發(fā)精神分裂癥患者研究發(fā)現(xiàn)IL-1β水平與PANSS一般病理癥狀分呈正相關?？赡芘c研究對象為首發(fā)精神分裂癥患者，未予藥物治療，患者處于急性期應激狀態(tài)有關。盧瑋聰?shù)萚11]研究發(fā)現(xiàn)首發(fā)精神分裂癥患者IL-1β水平與PANSS總分、陰性癥狀分呈低度相關。而顏濤等[14]關于90例首發(fā)精神分裂癥患者的研究中發(fā)現(xiàn)IL-1β水平與PANSS總分、陽性癥狀分和陰性癥狀分均呈正相關。以上均為急性期患者，考慮患者處于急性期應激狀態(tài)，與此時IL-1β處于較高水平有關；提示IL-1β水平在精神分裂癥不同時期，表達水平不同。而IL-1β在高于正常而相對較低的濃度范圍時，能夠促進組織修復，調節(jié)炎癥反應，對患者產生積極影響[3]。本研究中患者為穩(wěn)定期精神分裂癥患者，處于慢性應激狀態(tài)[15]，可能在藥物、康復等干預以及機體的代償調節(jié)下，IL-1β回落到相對較低的濃度范圍，對患者臨床癥狀產生積極影響[4,16]。

綜上，本研究提示穩(wěn)定期精神分裂癥血漿IL-1β水平偏高，不受性別、吸煙、家族史影響，并與臨床癥狀存在聯(lián)系。穩(wěn)定期精神分裂癥可能處于免疫激活狀態(tài)，與病情存在一定的相關性。本研究存在以下不足之處：為橫斷面研究，無法判斷IL-1β水平隨病情的變化程度。后續(xù)研究擬完善人口學特征、擴大樣本量、完善混雜因素的控制等，并將考慮對精神分裂癥患者重復進行IL-1β檢測及量表評估，分析IL-1β水平與臨床癥狀之間關系，為進一步研究精神分裂癥的神經病理機制提供參考依據(jù)。