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        腫瘤出芽與pT1期胃腺癌臨床病理特征的相關(guān)性分析

        2021-06-17 06:51:04姬東澤徐劉洋張智弘
        關(guān)鍵詞:內(nèi)癌脈管高級(jí)別

        徐 程,張 響,姬東澤,吳 靚,徐劉洋,張智弘

        近年來(lái)對(duì)腫瘤的分子遺傳學(xué)研究日益精進(jìn),但組織病理學(xué)形態(tài)在判斷腫瘤性質(zhì)、分化程度及評(píng)估患者預(yù)后方面仍有不可替代的作用。多項(xiàng)研究證實(shí),腫瘤出芽(tumor budding, TB)是結(jié)直腸癌的不良預(yù)后因素,第8版AJCC指南、美國(guó)病理學(xué)家協(xié)會(huì)(College of American Pathologists, CAP)報(bào)告模板也提出,需在常規(guī)病理診斷中,對(duì)所有Ⅰ、Ⅱ期結(jié)直腸癌評(píng)估TB,評(píng)估方法及標(biāo)準(zhǔn)參照2016年國(guó)際TB會(huì)議共識(shí)(International Tumor Budding Consensus Conference, ITBCC)。然而,TB并非結(jié)直腸癌中的特有現(xiàn)象,其普遍存在于各種消化系統(tǒng)惡性腫瘤中,關(guān)于TB在胃癌(尤其是早期胃癌)中的意義尚不明確,本文收集232例pT1期胃癌,分析TB與其臨床病理特征的相關(guān)性。

        1 材料與方法

        1.1 材料收集2013年1月~2015年1月江蘇省人民醫(yī)院/南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院病理學(xué)部明確診斷的pT1期胃腺癌(即腫瘤位于黏膜及黏膜下層)根治標(biāo)本合計(jì)293例,剔除其中的低黏附性癌61例,最終納入研究的pT1期胃腺癌合計(jì)232例,所有病例均具有完整的臨床病理資料,包括患者性別、年齡、腫瘤最大徑、腫瘤分化、腫瘤浸潤(rùn)層次、有無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(入組要求取材淋巴結(jié)個(gè)數(shù)均在15枚以上)、有無(wú)脈管內(nèi)癌栓,所有病例術(shù)前均未行放、化療或其他針對(duì)腫瘤的治療。所有標(biāo)本均經(jīng)10%中性福爾馬林固定,石蠟包埋,4 μm厚切片,由兩名病理醫(yī)師獨(dú)立復(fù)習(xí)所有HE切片。通過(guò)電話或門(mén)診病歷系統(tǒng)對(duì)患者進(jìn)行隨訪,本實(shí)驗(yàn)觀察的預(yù)后指標(biāo)為無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間(progression free survival, PFS),即患者從手術(shù)日到出現(xiàn)復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移、死亡的生存時(shí)間。

        1.2 TB評(píng)估方法目前胃癌中TB尚無(wú)規(guī)范化的評(píng)估方法,本實(shí)驗(yàn)基于ITBCC推薦的結(jié)直腸癌TB評(píng)估法評(píng)估胃癌TB,步驟如下:(1)根據(jù)目鏡的直徑計(jì)算該顯微鏡200倍視野的面積(本顯微鏡目鏡直徑22 mm,200倍視野直徑1.10 mm,面積0.95 mm2)。(2)從癌組織的所有HE切片中,選取在腫瘤浸潤(rùn)前沿TB最豐富的一張切片;在100倍鏡下觀察該切片,尋找TB的熱點(diǎn)區(qū)(至少觀察10個(gè)100倍視野)。(3)選定熱點(diǎn)區(qū)后,轉(zhuǎn)到200倍視野,計(jì)數(shù)200倍視野下的TB數(shù)量。(4)根據(jù)不同顯微鏡直徑,計(jì)算每0.785 mm2的TB數(shù),即TB數(shù)=不同目鏡實(shí)測(cè)TB數(shù)量/標(biāo)化值(注:目鏡直徑20 mm的顯微鏡,200倍視野面積為0.785 mm2,其標(biāo)化值為1,則本實(shí)驗(yàn)選用顯微鏡標(biāo)化值為1.210)。(5)將每0.785 mm2的TB數(shù)<5個(gè)定義為低級(jí)別TB,每0.785 mm2的TB數(shù)≥5個(gè)定義為高級(jí)別TB。

        1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用SPSS 23.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。本實(shí)驗(yàn)中患者年齡、腫瘤最大徑以中位數(shù)作為臨界值進(jìn)行分組,TB與胃腺癌臨床病理特征的相關(guān)性分析采用Spearman秩相關(guān)性檢驗(yàn),多因素分析采用Logistic回歸,生存分析采用Kaplan-Meier函數(shù),Log-rank檢驗(yàn);P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

        2 結(jié)果

        2.1 臨床特征232例pT1期非低黏附性胃腺癌中,女性59例,男性173例;患者年齡33~86歲,中位年齡62歲;腫瘤最大徑0.3~6 cm,中位值2.0 cm;高分化19例,中分化143例,低分化70例;浸潤(rùn)層次:黏膜內(nèi)(pT1a)116例,黏膜下(pT1b)116例;無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移202例,有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移30例;無(wú)脈管內(nèi)癌栓209例,有脈管內(nèi)癌栓23例。16例患者術(shù)后接受化療(均為有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的病例),其余患者術(shù)后均未行化療。

        2.2 TB的評(píng)估第一次閱片后,66例TB分級(jí)不確定,經(jīng)重新切片及討論后再次閱片評(píng)估得出最終結(jié)果:232例pT1期非低黏附性胃腺癌中,低級(jí)別TB 196例(84.5%)(圖1),高級(jí)別TB 36例(15.5%)(圖2)。

        ①②

        2.3 TB與胃腺癌臨床病理特征的相關(guān)性高級(jí)別TB與女性患者(女性vs男性,r=-0.160,P=0.015)、腫瘤低分化(高+中分化vs低分化,r=0.263,P<0.001)、腫瘤浸潤(rùn)至黏膜下層(黏膜內(nèi)vs黏膜下,r=0.381,P<0.001)、有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移vs有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,r=0.403,P<0.001)、有脈管內(nèi)癌栓(無(wú)脈管內(nèi)癌栓vs有脈管內(nèi)癌栓,r=0.376,P<0.001)相關(guān),與患者年齡、腫瘤最大徑無(wú)相關(guān)性(表1)。

        表1 TB與胃腺癌臨床病理特征的相關(guān)性[n(%)]

        2.4 TB與胃腺癌臨床病理特征的多因素分析將性別、腫瘤分化、腫瘤浸潤(rùn)層次、有無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、有無(wú)脈管內(nèi)癌栓納入pT1期胃腺癌TB的多因素分析,結(jié)果顯示:腫瘤浸潤(rùn)至黏膜下層(OR=17.192,P<0.001)、有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(OR=3.976,P=0.011)、有脈管內(nèi)癌栓(OR=3.521,P=0.033)是高級(jí)別TB的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,而性別、腫瘤分化非獨(dú)立危險(xiǎn)因素(表2)。

        表2 高級(jí)別TB(TB≥5)與胃腺癌臨床病理特征的多因素分析

        2.5 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與胃腺癌臨床病理特征的相關(guān)性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與女性患者(女性vs男性,r=-0.306,P<0.001)、腫瘤低分化(高+中分化vs低分化,r=0.278,P<0.001)、腫瘤浸潤(rùn)至黏膜下層(黏膜內(nèi)vs黏膜下,r=0.206,P=0.002)、有脈管內(nèi)癌栓(無(wú)脈管內(nèi)癌栓vs有脈管內(nèi)癌栓,r=0.302,P<0.001)、高級(jí)別TB(低級(jí)別vs高級(jí)別,r=0.403,P<0.001)相關(guān),與患者年齡、腫瘤最大徑無(wú)明顯相關(guān)性(表3)。

        表3 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與胃腺癌臨床病理特征的相關(guān)性[n(%)]

        2.6 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與胃腺癌臨床病理特征的多因素分析將患者性別、腫瘤分化、腫瘤浸潤(rùn)層次、有無(wú)脈管內(nèi)癌栓、TB分級(jí)納入pT1期胃腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的多因素分析,結(jié)果顯示:女性(OR=0.138,P<0.001),腫瘤低分化(OR=2.783,P=0.036)、高級(jí)別TB(OR=3.876,P=0.014)是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,浸潤(rùn)至黏膜下層和有脈管內(nèi)癌栓非獨(dú)立危險(xiǎn)因素(表4)。

        表4 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與胃腺癌臨床病理特征的多因素分析

        2.7 生存分析本組177例患者獲得隨訪資料,隨訪時(shí)間7~85個(gè)月(中位隨訪時(shí)間69個(gè)月),20例患者疾病發(fā)生進(jìn)展(11.3%),包括16例患者因腫瘤死亡,4例患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移但目前尚存活,157例患者無(wú)進(jìn)展生存(88.7%)。生存分析顯示,TB與pT1期胃腺癌患者的無(wú)進(jìn)展生存期無(wú)明顯相關(guān)性(P>0.05)。

        3 討論

        TB定義為腫瘤間質(zhì)內(nèi)散在的單個(gè)或≤4個(gè)成簇的腫瘤細(xì)胞,廣義的TB分為腫瘤周?chē)鲅?peritumoral budding, PTB)和腫瘤內(nèi)出芽(intratumoral budding, ITB),PTB是指在腫瘤的浸潤(rùn)前沿出現(xiàn)的TB,只能在手術(shù)標(biāo)本中評(píng)估,ITB是指在腫瘤主體內(nèi)出現(xiàn)的TB,在手術(shù)標(biāo)本、活檢標(biāo)本中均可評(píng)估[1]。盡管ITB在腫瘤的預(yù)后評(píng)估中有一定的價(jià)值,比如部分學(xué)者認(rèn)為ITB與結(jié)直腸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)[2],但目前國(guó)際上主流的研究認(rèn)為,ITB提示不良預(yù)后的證據(jù)等級(jí)不如PTB充分,ITBCC目前尚不建議將ITB納入消化系統(tǒng)腫瘤的組織病理學(xué)評(píng)估中。大部分文獻(xiàn)報(bào)道的TB(包括本實(shí)驗(yàn))均特指PTB。

        TB最早被發(fā)現(xiàn)與結(jié)直腸癌的侵襲、轉(zhuǎn)移密切相關(guān):多個(gè)中心的研究均證實(shí)TB是pT1期結(jié)直腸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立相關(guān)因素[3-4],最大樣本量的研究來(lái)自2015年日本Kawachi等[5]的研究,806例pT1期結(jié)直腸癌中,有233例存在高級(jí)別TB(29%),25%高級(jí)別TB病例發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,僅7%低級(jí)別TB病例發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(P<0.001)。TB是Ⅱ期結(jié)直腸癌無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期的獨(dú)立預(yù)后因子。一個(gè)納入12項(xiàng)評(píng)估TB作為Ⅱ期結(jié)直腸癌預(yù)后因素的研究系統(tǒng)證明,高級(jí)別TB是重要的不良預(yù)后因素(P<0.001),并可以作為病死率的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子(P<0.001)[6]。基于TB對(duì)提示患者預(yù)后的重要價(jià)值,結(jié)直腸癌的CAP病理報(bào)告模板中,已將TB作為常規(guī)報(bào)告內(nèi)容。

        除了結(jié)直腸癌,越來(lái)越多的研究認(rèn)為T(mén)B與胃癌、食管癌、胰腺癌等多種消化系統(tǒng)腫瘤的預(yù)后相關(guān)[3, 7-8]。在本實(shí)驗(yàn)之前,針對(duì)胃癌TB的系統(tǒng)性研究主要有4項(xiàng)[9-12],均認(rèn)為高級(jí)別TB的病例具有更高的侵襲性(表5)。本組實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,高級(jí)別TB與更深的腫瘤浸潤(rùn)層次、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、脈管內(nèi)癌栓相關(guān),而這些病理參數(shù)均提示腫瘤的侵襲性和不良轉(zhuǎn)歸,與文獻(xiàn)報(bào)道相似。其中TB與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的相關(guān)性尤其值得關(guān)注,對(duì)于內(nèi)鏡下黏膜剝除術(shù)的早期胃癌標(biāo)本,我們不僅要關(guān)注腫瘤距垂直切緣的距離,還應(yīng)評(píng)估TB,從而預(yù)測(cè)其淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn),成為是否需追加根治手術(shù)的重要依據(jù)。

        表5 胃腺癌中TB的分析

        Che等[9]、Olsen等[10]、Kemi等[11]在全部胃腺癌中的TB研究均顯示,高級(jí)別TB與較短的生存期相關(guān),僅Gulluoglu等[12]的研究針對(duì)pT1期胃腺癌,但未做生存分析。本實(shí)驗(yàn)預(yù)后分析結(jié)果顯示,TB與pT1期胃腺癌患者的無(wú)進(jìn)展生存期無(wú)顯著相關(guān)性,其原因可能是高級(jí)別TB與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移顯著相關(guān),而有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的部分患者術(shù)后接受了化療,改善了預(yù)后,作者猜想,TB可協(xié)同淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,成為早期胃癌患者術(shù)后是否需要化療的參考依據(jù)。本組部分病例因失訪,可能干擾了生存分析結(jié)果,故pT1期胃腺癌中TB與預(yù)后的相關(guān)性需加大樣本量進(jìn)行深入探究。

        目前胃癌中的TB研究尚不如結(jié)腸癌深入,且無(wú)規(guī)范化的TB評(píng)估方法,以往的4項(xiàng)研究評(píng)估方法也各不相同,導(dǎo)致TB低級(jí)別、高級(jí)別的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)也未統(tǒng)一。本實(shí)驗(yàn)與Kemi等[11]的研究參考了ITBCC推薦的結(jié)直腸癌“TB熱點(diǎn)區(qū)”評(píng)估法,即從所有切片中選取1個(gè)最熱點(diǎn)區(qū)域,計(jì)數(shù)該區(qū)域200倍視野下的TB數(shù),該方法已形成共識(shí),且相對(duì)簡(jiǎn)單,不會(huì)給診斷工作造成負(fù)擔(dān),建議推廣到胃癌的TB評(píng)估中。ITBCC比較了在HE切片中直接觀察和利用上皮免疫組化標(biāo)記觀察TB,發(fā)現(xiàn)兩種方法對(duì)TB的判讀結(jié)果相似,且前者更加方便、經(jīng)濟(jì),也避免了上皮標(biāo)記在壞死細(xì)胞中出現(xiàn)假陽(yáng)性現(xiàn)象,故推薦病理醫(yī)師利用HE切片直接評(píng)估TB,但報(bào)告結(jié)果完全依賴(lài)于觀察者的經(jīng)驗(yàn),需經(jīng)過(guò)統(tǒng)一培訓(xùn)來(lái)保證判讀的可重復(fù)性。

        本組病例未將低黏附性癌納入其中,因?yàn)镺lsen等[10]和Kemi等[11]的兩項(xiàng)研究均不推薦在低黏附性癌中評(píng)估TB,他們認(rèn)為,低黏附性癌以單個(gè)散在腫瘤細(xì)胞的形式浸潤(rùn)胃壁,難以明確何為腫瘤浸潤(rùn)前緣,故無(wú)法準(zhǔn)確評(píng)估TB,有學(xué)者認(rèn)為,低黏附性癌可能是高級(jí)別TB的一種極端表現(xiàn)形式,即腫瘤完全由出芽的腫瘤細(xì)胞構(gòu)成[3],也可解釋為何低黏附性癌的侵襲性更強(qiáng)、預(yù)后更差。另外,目前對(duì)于其他一些特殊組織學(xué)亞型腺癌中TB的評(píng)估經(jīng)驗(yàn)有限,需十分謹(jǐn)慎,如在黏液腺癌中,漂浮在黏液湖里的腫瘤細(xì)胞簇不應(yīng)視為T(mén)B;若腫瘤間質(zhì)彌漫性炎細(xì)胞浸潤(rùn)及促結(jié)締組織反應(yīng)(尤其是在髓樣癌中),有時(shí)很難觀察到其中的TB,此時(shí)可通過(guò)重新切片或上皮免疫組化標(biāo)記輔助評(píng)估;新輔助化療后的標(biāo)本不適合評(píng)估TB,故“TB無(wú)法評(píng)估”,并作出相應(yīng)解釋?zhuān)诓±碓\斷中可以接受[1]。

        TB與上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial-mesenchymal transition, EMT)相關(guān)[13]:EMT是指上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化為梭形間質(zhì)細(xì)胞的過(guò)程,是胚胎發(fā)育和傷口愈合所涉及的正常生理機(jī)制,過(guò)程中伴隨著上皮細(xì)胞間黏附蛋白的減少、并獲得促進(jìn)細(xì)胞遷移的間葉表型[14]。在出芽的腫瘤細(xì)胞中,與細(xì)胞黏附能力相關(guān)的鈣黏蛋白E-cadherin、claudins、α-catenin、β-catenin等表達(dá)下調(diào),而誘導(dǎo)EMT過(guò)程的重要間葉標(biāo)記ZEB1、ZEB2、β-catenin、vimentin、SMA等顯著上調(diào)[13]。目前研究認(rèn)為,TB模仿了EMT過(guò)程,使腫瘤獲得侵襲、轉(zhuǎn)移能力,從而解釋了高級(jí)別TB病例更易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、預(yù)后也更差的原因。臨床工作中,可應(yīng)用于證實(shí)TB的免疫標(biāo)志物較少,目前獲得普遍認(rèn)可且特異性較強(qiáng)的是E-cadherin膜陽(yáng)性水平下調(diào),β-catenin在腫瘤主體內(nèi)呈細(xì)胞膜、質(zhì)陽(yáng)性,在浸潤(rùn)前沿(即出芽的腫瘤細(xì)胞)中呈細(xì)胞核陽(yáng)性。目前,通過(guò)阻斷EMT相關(guān)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中的各種受體(Axl、c-MET等)、酶(COX2、Erk2等)、轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(LIV-1等),研發(fā)出許多相關(guān)抑制劑,在抑制腫瘤的轉(zhuǎn)移、進(jìn)展方面取得一定的治療效果[15]。而TB與EMT密切相關(guān),提示EMT相關(guān)抑制劑可成為高級(jí)別TB病例的潛在治療靶點(diǎn)。

        綜上所述,TB與pT1期非低黏附性胃腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、脈管內(nèi)癌栓、浸潤(rùn)層次顯著相關(guān),是腫瘤侵襲性的重要指標(biāo);TB的評(píng)估方法建議采用ITBCC推薦的結(jié)直腸癌“TB熱點(diǎn)區(qū)評(píng)估法”;基于其重要的臨床病理價(jià)值,建議將其推廣到pT1期胃腺癌的常規(guī)診斷體系中。

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