萬 勇，張玉琳，曾 斌

孕婦，20歲，因停經(jīng)38周，陰道流液1 h擬以“胎膜早破，孕1產(chǎn)0妊娠38+1周臀位先兆臨產(chǎn)”收入院。孕期定期產(chǎn)檢，無放射線接觸史，否認(rèn)二系三代家族性遺傳病及傳染病史。入院后2 h經(jīng)剖宮產(chǎn)娩出一男嬰，體重2 550 g，外觀異常，娩出后Apgar評分1 min 3分，5 min 5分，10 min 5分。臍帶重度水腫，羊水Ⅰ度混濁。出生后嬰兒因呼吸弱、反應(yīng)差，口吐白沫，擬以“新生兒窒息(重度)，新生兒肺炎”轉(zhuǎn)入兒科搶救，搶救后病情無緩解，于出生后2 h宣告死亡。

尸體檢查眼觀：男嬰尸體，身長48 cm，頭圍35.5 cm，胸圍28.5 cm。五官無畸形，四肢皮膚無損傷，四肢顯著外翻畸形(圖1)。雙側(cè)肱骨粉碎性骨折，雙腕關(guān)節(jié)、雙肘關(guān)節(jié)均脫位，雙手前臂尺骨及橈骨形態(tài)細(xì)小伴局部骨膜分離。雙側(cè)股骨粉碎性骨折，膝關(guān)節(jié)脫位。鏡檢：肱骨及股骨成骨細(xì)胞減少，皮質(zhì)骨和松質(zhì)骨內(nèi)骨小梁細(xì)小，呈蟲蝕狀鈣化不全，骨髓腔變大，長骨皮質(zhì)缺損、毛糙(圖2)。頭皮帽狀腱膜下出血，顱后窩顱骨發(fā)育不全，顱骨缺損。腦膜血管擴(kuò)張充血水腫，腦實質(zhì)、腦室內(nèi)未見損傷及出血。鏡檢：蛛網(wǎng)膜下腔間隙增大，血管充血；神經(jīng)細(xì)胞及血管周隙擴(kuò)大。顱骨菲薄，顱后窩為纖維結(jié)締組織。兩側(cè)胸膜光滑，胸腔內(nèi)無明顯滲出液，雙肺呈粉紅色，入水上浮，切面無實變。鏡檢：雙肺大部分細(xì)小支氣管及肺泡均已擴(kuò)張，細(xì)支氣管腔及肺泡腔內(nèi)多見角化上皮、胎糞等羊水成分(圖3)；肺間質(zhì)血管淤血。其他器官臟器呈死后非特異性改變，未見明顯異常。

①②③

病理診斷：宮內(nèi)大量羊水吸入；成骨不全(osteogenesis imperfecta, OI)。

討論OI是一種常染色體遺傳的先天性疾病，是由遺傳性中胚層發(fā)育障礙造成骨骼脆性增加及膠原蛋白代謝紊亂為特征的結(jié)締組織異常性疾病。其發(fā)病率為1/15 000～1/25 000，男女發(fā)病率相當(dāng)。多數(shù)研究認(rèn)為該病是常染色體顯性遺傳(約60%)或隱性遺傳(15%～20%)，另有約25%為新突變。散發(fā)病例多因新突變所引起，常與父母高齡有關(guān)[1]。也有研究認(rèn)為，OI主要源于編碼Ⅰ型膠原的基因突變，嚴(yán)重病例通常由新突變導(dǎo)致[2]。本例父母雙方體健，育齡均<30歲(母20歲，父27歲)，無家族遺傳病史，患兒圍產(chǎn)期死亡，提示其可能源于基因新突變或嵌合。

OI主要發(fā)病機(jī)制為定位于Ⅰ型膠原的α1或α2前膠原(Pro-α1或Pro-α2)鏈的基因(即COL1A1和COL1A2)突變，導(dǎo)致Ⅰ型膠原合成障礙。結(jié)締組織中膠原含量(尤其是Ⅰ型膠原)下降及功能缺陷導(dǎo)致相應(yīng)部位出現(xiàn)病變，其中最突出的是骨骼的病變。由于骨小梁中沉積的網(wǎng)狀纖維不能成熟為膠原纖維，引起骨小梁成熟障礙，導(dǎo)致骨皮質(zhì)及骨松質(zhì)內(nèi)的骨小梁減少，結(jié)構(gòu)紊亂且鈣化不全，易引起骨折的發(fā)生。當(dāng)反復(fù)發(fā)生骨折時，成骨細(xì)胞及其前體干細(xì)胞則增生活躍，形成高度增生的骨痂[3]。除骨骼外，其他結(jié)締組織如皮膚、筋膜、肌腱、韌帶、動脈等也常被累及。本例中存在顱骨缺損，雙側(cè)肱骨及股骨均出現(xiàn)粉碎性骨折，鏡下證實骨小梁細(xì)小及鈣化不全，符合OI的臨床表現(xiàn)。另外，腕、肘、膝關(guān)節(jié)的脫位，可能與關(guān)節(jié)周圍肌腱、韌帶等膠原纖維數(shù)量減少及功能減弱有關(guān)。

根據(jù)病變的嚴(yán)重程度，可將OI分為四型：Ⅰ型最為輕微，無肢體變形；Ⅱ型為圍產(chǎn)期致死型；Ⅲ型存在嚴(yán)重長骨畸形；Ⅳ型介于Ⅰ和Ⅲ型之間，嚴(yán)重程度不等，臨床表現(xiàn)差異大[4]。其中，Ⅱ型OI患者常表現(xiàn)為早產(chǎn)和妊娠期胎型過小；長骨骨質(zhì)疏松嚴(yán)重，在子宮內(nèi)骨折或不正常的體位(常呈褶皺的圓柱狀)，腿部彎曲呈蛙型；顱骨開放性損傷[5]。結(jié)合本例患兒相對的低體重，骨、關(guān)節(jié)病變，圍生期死亡等特點，考慮其為Ⅱ型。Ⅱ型常合并多發(fā)性骨折，易因呼吸系統(tǒng)或顱腦損傷而死亡[6]。也有學(xué)者認(rèn)為導(dǎo)致OI患者因呼吸衰竭而死亡是多發(fā)性因素，如肺部或膈肌發(fā)育等共同導(dǎo)致的，而并非脊柱或肋骨病變單一因素造成[7]。本例患兒為剖宮產(chǎn)，胸廓及顱腦未見明顯損傷，卻因羊水吸入后呼吸衰竭死亡，考慮其與肺部發(fā)育或臍帶及胎盤病變有關(guān)，但因并未送檢臍帶及胎盤而無法證實。另外，基于胎盤及臍帶與骨組織同源于中胚層，是否Ⅱ型患者的低體重、早產(chǎn)、新生兒窒息與胎盤及臍帶中Ⅰ型膠原蛋白合成障礙有關(guān)，有待進(jìn)一步研究證實。

對于發(fā)病率低的致死性先天性畸形，通過尸檢不僅能明確死亡原因，對提高此類疾病的認(rèn)識，減少醫(yī)療糾紛的發(fā)生也具有重要意義[8]。在對因OI死亡的新生兒進(jìn)行尸檢時，需要注意以下幾點：(1)需結(jié)合臨床表現(xiàn)及實驗室檢查進(jìn)行系統(tǒng)的解剖。多發(fā)性骨折需要與外傷、虐待等導(dǎo)致的骨折鑒別[9]。(2)留存胎盤及臍帶，綜合分析死亡原因。(3)提示臨床醫(yī)師及患者家屬進(jìn)行基因檢測，為產(chǎn)前預(yù)測胎兒結(jié)局、指導(dǎo)臨床決策提供依據(jù)[10]。