郭 梁，陳 康，劉海鵬，陳 曉

蘭州大學第二醫(yī)院普外三科，甘肅蘭州 730000

胃癌全球每年新發(fā)病例超過100萬，是導致癌癥相關死亡的第3大原因[1]。目前臨床以外科手術、放化療為主的治療可有效改善患者轉(zhuǎn)歸，但整體預后不佳，5年生存率僅為30%～50%[2]。因此，尋找便捷有效的預后指標輔助胃癌患者預后預測十分必要。炎癥微環(huán)境甚至已被提出作為癌癥的第7個影響因素[2-3]。中性粒細胞與淋巴細胞比值(NLR)、血小板與淋巴細胞比值(PLR)、淋巴細胞與單核細胞比值(LMR)等反映全身性炎性反應的血常規(guī)指標，在腫瘤臨床診斷預測和預后評估中得到廣泛關注。治療前NLR可作為胃癌、結直腸癌、肺癌等多種惡性腫瘤的獨立預后因子[4-6]，但目前關于PLR、LMR對胃癌的預后評估的研究較少。本研究旨在探討術前外周血PLR和LMR與胃癌患者臨床病理特征及預后的相關性，評估其對胃癌預后的預測效能。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2013年1月至2014年7月蘭州大學第二醫(yī)院普外科住院行胃癌根治術的患者565例作為研究對象。納入標準：(1)術前胃惡性腫瘤診斷明確且無其他腫瘤病史；(2)術后組織病理學診斷為胃癌；(3)術后行規(guī)律輔助化療；(4)近期無其他臟器感染影響血象指標；(5)近期無輸血史；(6)術前未接受放化療。排除標準：(1)臨床病理學診斷資料不全者；(2)圍術期死亡者；(3)無隨訪資料、隨訪資料不全或失訪者。最終符合標準納入研究的胃癌患者共458例。

1.2研究方法 收集患者臨床資料，包括性別、年齡、腫瘤最大徑、腫瘤位置、淋巴結轉(zhuǎn)移、腫瘤分化程度、脈管浸潤、神經(jīng)浸潤、TNM分期[根據(jù)國際抗癌聯(lián)盟/美國癌癥聯(lián)合會(UICC/AJCC)第八版胃癌TNM分期標準評定]等。收集術前1周內(nèi)血常規(guī)指標，包括淋巴細胞計數(shù)、血小板計數(shù)、單核細胞計數(shù)，計算PLR、LMR。通過門診復查、住院或電話隨訪等方式隨訪獲取患者生存資料，術后2年內(nèi)每3個月至半年隨訪1次，2年后每年隨訪1次。生存結局事件為胃癌相關死亡，總體生存期(OS)定義為手術當天至死亡日期或隨訪截止日期，單位為個月。截至最后隨訪日期(2019年7月)。所有患者隨訪時間為10～76個月，中位隨訪時間29個月。

1.3統(tǒng)計學處理 應用Excel2016和SPSS22.0軟件對數(shù)據(jù)進行整理和統(tǒng)計分析。計數(shù)資料以頻數(shù)、率表示，組間比較采用χ2檢驗。根據(jù)受試者工作特征曲線(ROC曲線)、ROC曲線下面積(AUC)和約登指數(shù)(靈敏度+特異度-1)最大原則確定PLR和LMR的最佳臨界值。采用Kaplan-Meier法計算生存率，采用Log-rank檢驗組間生存率顯著性，采用單因素和多因素Cox比例風險回歸模型分析胃癌的預后影響因素。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1PLR、LMR最佳臨界值的確定 分別繪制PLR、LMR預測胃癌預后的ROC曲線顯示，當PLR最佳臨界值為126時，約登指數(shù)最大為0.195 8，此時PLR預測胃癌預后的AUC為0.570(95%CI：0.523～0.616)，靈敏度為55.65%，特異度為63.93%；當LMR最佳臨界值為4.59時，約登指數(shù)最大為0.217 6，此時LMR預測胃癌預后的AUC為0.619(95%CI：0.573～0.664)，靈敏度為54.55%，特異度為67.21%。見圖1、圖2。

圖2 LMR預測胃癌預后的ROC曲線

2.2不同PLR、LMR胃癌患者臨床病理特征比較 根據(jù)PLR、LMR的最佳臨界值，將458例胃癌患者分為高PLR組(PLR>126)、低PLR組(PLR≤126)，高LMR組(LMR>4.59)、低LMR組(LMR≤4.59)。高PLR組、低PLR組在性別、腫瘤最大徑、淋巴結轉(zhuǎn)移、T分期、N分期、TNM分期及脈管浸潤方面比較，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，在年齡、腫瘤位置、腫瘤分化程度和神經(jīng)浸潤方面比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；而高LMR組、低LMR組僅在年齡、性別、腫瘤最大徑方面比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，在腫瘤位置、淋巴結轉(zhuǎn)移、T分期、N分期、TNM分期、腫瘤分化程度、脈管浸潤及神經(jīng)浸潤方面比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 不同臨床病理特征在不同PLR、LMR胃癌患者間的比較[n(%)]

2.3不同PLR、LMR胃癌患者預后比較 對458例隨訪患者利用Kaplan-Meier法計算生存率，并繪制生存曲線，結果顯示，術前高PLR組1年、3年生存率分別為66.6%、38.0%，低于低PLR組的73.5%、55.5%(HR=1.534，P<0.05)；高LMR組1年、3年生存率分別為73.9%、54.8%，高于低LMR組的66.0%、37.8%(HR=1.554，P<0.05)。見圖3、圖4。

圖3 不同PLR胃癌患者生存時間比較

圖4 不同LMR胃癌患者生存時間比較

2.4影響胃癌患者預后的因素分析 將胃癌患者的上述臨床病理特征與預后進行單因素Cox回歸分析，結果顯示，除性別和腫瘤分化程度外，其余指標均與胃癌患者預后有關，見表2。多因素Cox回歸分析結果發(fā)現(xiàn)，在所有納入的自變量中，年齡、淋巴結轉(zhuǎn)移、N分期、脈管浸潤、LMR 5個變量差異均有統(tǒng)計學意義(HR為1.331、1.582、1.395、1.539、1.645，P<0.05)，提示年齡>55歲、有淋巴結轉(zhuǎn)移、N分期為N2～N3期、有脈管浸潤、LMR≤4.59是影響胃癌患者預后的獨立危險因素，見表3。

表2 影響胃癌患者預后的單因素Cox分析

表3 影響胃癌患者預后的多因素Cox分析

3 討 論

腫瘤的發(fā)生、發(fā)展是多因素、多環(huán)境共同作用的結果，炎癥因子在促進腫瘤增殖、分化和遷移過程中扮演重要角色，多項研究已證實，炎性反應與腫瘤術后生存率密切相關[4-6]。臨床上常用的系統(tǒng)性炎性反應指標外周血中性粒細胞、血小板、淋巴細胞等，由于經(jīng)濟易測，常用作腫瘤預后預測因子。但作為非特異性指標，其水平易受感染、藥物、免疫反應等多種因素影響而表現(xiàn)出不穩(wěn)定性，而NLR、PLR和LMR等綜合指標，能夠較好的平衡機體炎癥狀態(tài)和免疫水平的相對關系，及時掌握患者腫瘤進展狀況，對腫瘤預后評估和優(yōu)化治療策略提供參考。

PLR對預測惡性腫瘤復發(fā)及轉(zhuǎn)移有重要意義[7]，PLR在一定程度上可反映機體在促腫瘤炎性反應與抗腫瘤免疫反應間是否存在平衡，高PLR往往提示炎性反應指標朝向利于腫瘤增殖轉(zhuǎn)移的方向。有研究表明，腫瘤患者外周血中的循環(huán)腫瘤細胞能刺激血小板活化，活化的血小板產(chǎn)生轉(zhuǎn)化生長因子-β、血小板生長因子、血管內(nèi)皮生長因子等促腫瘤生長因子，可通過協(xié)助腫瘤細胞逃避免疫系統(tǒng)監(jiān)視，加速腫瘤血管生成等多種形式促進腫瘤局部進展與轉(zhuǎn)移[8-10]。淋巴細胞有識別腫瘤細胞并拮抗腫瘤活性的作用，可通過免疫監(jiān)視和殺滅腫瘤細胞，間接參與阻止腫瘤細胞增殖和轉(zhuǎn)移的過程。而腫瘤患者機體內(nèi)腫瘤區(qū)域處于免疫抑制狀態(tài)，由惡性腫瘤引起的非特異性炎性反應能導致患者體內(nèi)血小板升高和淋巴細胞降低，已有研究證實，較高的PLR與乳腺癌、腎透明細胞癌等患者的預后不良有關[10-12]。一項針對6 865例中國消化道癌術后患者炎性反應相關指標預后價值的研究發(fā)現(xiàn)，與NLR和PLR同時降低的癌癥患者相比，高NLR和高PLR患者癌癥死亡風險增加1.69倍，這種關聯(lián)性在胃癌中尤其突出[13]。本研究發(fā)現(xiàn)，高PLR組胃癌患者1年、3年生存率明顯低于低PLR組(P<0.05)，單因素分析顯示，高PLR是影響胃癌預后的危險因素(HR=1.592,P<0.05)，與ALDEMIR等[14]研究結果一致。但對于PLR是否能作為胃癌預后的獨立危險因素，目前尚未有一致性結論[15-16]。本研究也發(fā)現(xiàn)，術前PLR升高與胃癌預后不良無獨立相關性，這與KIM等[17]的研究中高PLR對胃癌患者總生存率和無病生存期無影響的結論一致。TANG等[18]對104例接受新輔助化療的晚期胃癌患者的研究發(fā)現(xiàn)，低PLR患者對化療的反應性更高且有更好的病理緩解率。而本研究也提示，低PLR組患者在腫瘤最大徑、淋巴轉(zhuǎn)移、TNM分期、脈管浸潤等方面的表現(xiàn)均優(yōu)于高PLR組(P<0.05)。提示術前PLR可作為早期評估指標用于胃癌患者術前預判，以指導選擇合理治療方案，改善預后。

低LMR也被證實與結腸癌、腎透明細胞癌、胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤等多種腫瘤預后不良相關[19-20]。LMR的降低反映促腫瘤炎性反應與抗腫瘤免疫反應的一種失衡狀態(tài)[21]，其影響腫瘤患者預后的具體機制可能為：一方面，腫瘤患者淋巴細胞減少，導致其拮抗腫瘤活性下降，免疫應答不足，為惡性腫瘤細胞增殖、轉(zhuǎn)移提供了良好的微環(huán)境，促進了腫瘤發(fā)展；另一方面，外周血單核細胞在腫瘤微環(huán)境中基質(zhì)細胞和腫瘤細胞分泌的趨化因子的作用下，被招募至腫瘤局部并進一步分化為腫瘤相關巨噬細胞(TAMs)[22]，TAMs可產(chǎn)生炎癥細胞因子IL-23和IL-17促進腫瘤生長[23]，并參與抑制細胞毒性T淋巴細胞的抗腫瘤效應，通過建立癌前轉(zhuǎn)移微環(huán)境及促進腫瘤血管生成等機制使腫瘤擴散和轉(zhuǎn)移[24-26]。PAN等[27]對870例行根治性腫瘤切除術的胃癌患者5年隨訪證實，低LMR與患者預后不良有關，與NLR、PLR相比，低LMR是唯一獨立預測生存率的血液學因素。本研究以4.59為LMR最佳臨界值對458例胃癌患者進行分組并隨訪，生存分析結果提示，術前低LMR組患者3年生存率為37.8%，明顯低于高LMR組的54.8%(HR=1.554,P<0.05)，且與PLR相比，LMR在胃癌患者預后評估中的預測效能要優(yōu)于PLR,單因素和多因素Cox回歸分析均支持低LMR是影響胃癌預后的獨立危險因素(P<0.05)。

此外，本研究還發(fā)現(xiàn)，淋巴結轉(zhuǎn)移、N分期、脈管浸潤也可作為影響胃癌患者預后的獨立預測因子，目前臨床上T分期、N分期和TNM分期是確定手術方式的主要依據(jù)，主要通過術前影像學檢查進行預判，脈管浸潤主要以術后病理檢查為主，也可輔助評估腫瘤風險及判斷預后。相比而言，PLR、LMR來源于術前外周血檢查，經(jīng)濟易得，結果穩(wěn)定可靠，容易被患者接受，可作為臨床預后評估和術后常規(guī)隨訪的重要監(jiān)測指標。隨著腫瘤細胞不斷復制，其產(chǎn)生和釋放的促炎細胞因子和趨化因子等也會隨之變化，且近年來C反應蛋白、血清清蛋白及多種復合標記物也逐漸被作為腫瘤預測因子而應用，因此，以PLR和LMR等為代表的炎癥相關指標監(jiān)測應該是動態(tài)、規(guī)律、長期并結合臨床的。

本研究也存在不足之處。首先，本研究屬于回顧性分析，研究對象選取和數(shù)據(jù)資料收集有限，其他混雜因素可能對預后評估的價值產(chǎn)生影響；其次，PLR、LMR最佳臨界值的確定尚無統(tǒng)一方法，不同臨界值確定方法可能對結果產(chǎn)生偏倚；最后，PLR、LMR與不同分期胃癌患者預后的關系尚未在本研究中作進一步分析，后續(xù)還有待大樣本、多中心的前瞻性分析進一步論證。

綜上所述，術前PLR和LMR與胃癌患者預后相關，低LMR可作為胃癌預后評估的獨立預測因子，對術前低LMR患者應加強術后隨訪和監(jiān)測，以期改善預后。