余 青，譚汝宏，韋僖雯，陳珮琪，林漢杰，李相新

南方醫(yī)科大學(xué)附屬佛山市婦幼保健院檢驗(yàn)科，廣東佛山 528000

妊娠期甲狀腺功能異常是導(dǎo)致妊娠期并發(fā)癥及不良妊娠結(jié)局的重要原因，據(jù)報(bào)道，自然流產(chǎn)、子癇、胎盤早剝、早產(chǎn)、胎兒發(fā)育異常、先天畸形等均與甲狀腺功能異常有關(guān)[1-3]。10%～15%孕婦存在不同程度的甲狀腺功能異常，其中以妊娠期甲狀腺功能減退(簡稱甲減)及亞臨床甲狀腺功能減退(簡稱亞臨床甲減)最為常見。甲減以游離四碘甲狀腺原氨酸(FT4)水平下降、促甲狀腺激素(TSH)合成增多，并常伴隨抗甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)陽性。早期對甲減進(jìn)行臨床干預(yù)則能有效減少妊娠期并發(fā)癥及不良妊娠結(jié)局的發(fā)生[1,4-6]。因此，妊娠及產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南推薦，對于早期妊娠TSH高于參考值范圍，或TSH>2.5 mIU/L、TPOAb陽性，則可進(jìn)行左甲狀腺素干預(yù)治療[2,7]。TPOAb是甲減的危險(xiǎn)因素，而TPOAb陽性、甲狀腺功能正常是否會引起妊娠期并發(fā)癥及不良妊娠結(jié)局目前仍存在爭議[8-11]。本研究通過分析不同妊娠并發(fā)癥及妊娠結(jié)局孕婦的TPOAb水平，比較TPOAb陽性與陰性對甲狀腺功能正常孕婦的早期先兆流產(chǎn)、早期流產(chǎn)等妊娠并發(fā)癥及妊娠結(jié)局的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料 對2017-2019年在本院產(chǎn)檢及分娩孕婦的資料進(jìn)行回顧性分析。入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)早期妊娠(妊娠確認(rèn)至妊娠12周)產(chǎn)檢篩查甲狀腺功能(TSH、FT4、TPOAb)的孕婦；(2)于本院規(guī)律產(chǎn)檢并分娩的孕婦；(3)妊娠全程未使用甲狀腺激素等藥物治療的孕婦。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)既往有甲狀腺疾病、甲狀腺功能異常史，或甲狀腺外科手術(shù)史的孕婦；(2)既往有糖尿病、高血壓病、自身免疫性疾病病史的孕婦；(3)雙胎或多胎妊娠的孕婦。本研究經(jīng)過佛山市婦幼保健院倫理委員會審批通過。2017-2019年本院共有32 013例早期妊娠孕婦，其中甲狀腺功能正常的早期妊娠孕婦25 453例，將其按血清TPOAb水平分為TPOAb陰性組、TPOAb陽性組。TPOAb陰性組孕婦23 478例(92.24%)，平均年齡(28.7±4.9)歲，孕2(1～3)次，產(chǎn)0(0～1)次；TPOAb陽性組孕婦1 975例(7.76%)，平均年齡(29.4±5.1)歲，孕2(1～3)次，產(chǎn)0(0～1)次。2組孕婦的年齡、孕次、產(chǎn)次差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn) (1)甲狀腺功能正常：參照妊娠及產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南推薦[2]，早期妊娠血清TSH水平0.1～2.5 mIU/L，F(xiàn)T4水平為12.91～22.35 pmol/L。(2)甲狀腺自身抗體陽性：指血清TPOAb滴度大于試劑盒參考上限，本實(shí)驗(yàn)室使用的參考范圍為TPOAb≤34 mIU/L，即TPOAb>34 mIU/L為TPOAb陽性。

1.3檢測方法 采集孕婦靜脈血3 mL，以3 000 r/min離心10 min，取上層血清。采用德國羅氏化學(xué)發(fā)光分析儀Roche Cobas e601及配套試劑檢測血清FT4、TSH及TPOAb水平。各指標(biāo)批間及批內(nèi)變異均小于5%。

2 結(jié) 果

2.12組孕婦早期先兆流產(chǎn)情況比較 TPOAb陽性組早期先兆流產(chǎn)的發(fā)生率為12.51%，高于TPOAb陰性組的8.04%(P<0.05)，見表1。

表1 2組孕婦早期先兆流產(chǎn)情況比較

2.22組孕婦早期流產(chǎn)情況比較 TPOAb陽性組早期流產(chǎn)的發(fā)生率為1.22%，高于TPOAb陰性組的0.36%(P<0.05)，見表2。

表2 2組孕婦早期流產(chǎn)情況比較

2.32組孕婦妊娠并發(fā)癥及妊娠結(jié)局比較 25 453例甲狀腺功能正常早期妊娠孕婦中，在本院規(guī)律產(chǎn)檢，整個孕期甲狀腺功能正常，未使用甲狀腺激素等藥物，并于本院終止妊娠的孕婦共6 398例，其中TPOAb陰性孕婦6 017例，TPOAb陽性孕婦共381例。TPOAb陰性孕婦中正常妊娠率為55.14%，高于TPOAb陽性孕婦的46.98%(P<0.05)；TPOAb陽性孕婦中胎膜早破發(fā)生率為20.73%，高于TPOAb陰性孕婦的14.96%(P<0.05)；TPOAb陽性孕婦與TPOAb陰性孕婦的妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓、妊娠期膽汁淤積、胎兒生長受限、胎兒窘迫、早產(chǎn)、羊水異常的發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 2組孕婦妊娠并發(fā)癥及妊娠結(jié)局比較[n(%)]

TPOAb水平n胎兒窘迫早產(chǎn)胎膜早破羊水異常TPOAb陰性組6 017532(8.84)172(2.86)900(14.96)570(9.47)TPOAb陽性組38129(7.61)10(2.62)79(20.73)34(8.92)χ20.530.018.790.07P>0.05>0.05<0.05>0.05

3 討 論

妊娠期甲狀腺功能異常可影響孕婦多種妊娠并發(fā)癥的發(fā)生，并可導(dǎo)致不良妊娠結(jié)局。TPOAb陽性、甲狀腺功能減低是妊娠并發(fā)癥及不良妊娠結(jié)局的危險(xiǎn)因素，單純TPOAb陽性而甲狀腺功能正常是否會影響妊娠結(jié)局目前并沒有明確的結(jié)論。本研究回顧性選擇2017-2019年3年間早期妊娠單純TPOAb陽性而甲狀腺功能正常的孕婦作為研究對象，分析TPOAb陽性對早期先兆流產(chǎn)、早期流產(chǎn)等妊娠并發(fā)癥及不良妊娠結(jié)局的影響。結(jié)果顯示，TPOAb陽性組孕婦早期先兆流產(chǎn)、早期流產(chǎn)及胎膜早破的發(fā)生率明顯高于TPOAb陰性組(P<0.05)，而其他常見妊娠并發(fā)癥及不良妊娠結(jié)局比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。提示早期妊娠甲狀腺功能檢測及TPOAb篩查至關(guān)重要，對甲狀腺功能正常但TPOAb陽性的孕婦，應(yīng)加強(qiáng)孕期監(jiān)測，以減少妊娠并發(fā)癥及不良妊娠結(jié)局的發(fā)生。妊娠期由于孕婦自身對甲狀腺組織免疫反應(yīng)性增強(qiáng)，導(dǎo)致TPOAb陽性率明顯升高，TPO是甲狀腺激素合成的關(guān)鍵酶，TPOAb的產(chǎn)生通過抑制TPO活性減少甲狀腺激素的合成，并通過抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用引起甲狀腺細(xì)胞的破壞，從而導(dǎo)致甲狀腺功能異常。因此，TPOAb是妊娠期甲狀腺功能監(jiān)測的重要指標(biāo)。

妊娠期甲狀腺功能異常可導(dǎo)致腺垂體等分泌腺體的功能異常，引起先兆流產(chǎn)甚至導(dǎo)致流產(chǎn)等不良妊娠結(jié)局[12-14]，而單純TPOAb陽性是否具有相同的作用，至今仍沒有明確的結(jié)論。文獻(xiàn)中報(bào)道，單純TPOAb陽性的孕婦發(fā)生流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)高于TPOAb陰性孕婦[15]，這與本研究結(jié)果一致。而甲狀腺功能正常的情況下，TPOAb是如何導(dǎo)致先兆流產(chǎn)及流產(chǎn)的仍未研究清楚。有文獻(xiàn)報(bào)道，TPOAb可能直接作用于胎盤，從而導(dǎo)致不良妊娠結(jié)局[13]，但是TPOAb陽性孕婦抗體滴度的高低卻與流產(chǎn)的發(fā)生率沒有明顯關(guān)系[16]。因此，單純TPOAb陽性導(dǎo)致先兆流產(chǎn)及流產(chǎn)的機(jī)制是下一步需要研究的問題。

單純TPOAb陽性但甲狀腺功能正常對妊娠并發(fā)癥及不良妊娠結(jié)局的影響目前仍存在爭議。有文獻(xiàn)報(bào)道，TPOAb陽性對妊娠期高血壓等的發(fā)病存在促進(jìn)作用[15,17]，但也有學(xué)者認(rèn)為，單純TPOAb陽性對妊娠并發(fā)癥及妊娠結(jié)局沒有影響[8,11]。早期妊娠TPOAb陽性孕婦在孕中晚期發(fā)展為甲減或亞臨床甲減的概率遠(yuǎn)高于TPOAb陰性孕婦。本研究為了排除甲減對妊娠的影響，僅回顧分析了規(guī)律產(chǎn)檢，孕期甲狀腺功能正常，且未使用甲狀腺激素治療孕婦的妊娠并發(fā)癥及妊娠結(jié)局。結(jié)果顯示，單純TPOAb陽性對常見的妊娠并發(fā)癥及妊娠結(jié)局沒有明顯影響，僅提高了胎膜早破的發(fā)生率。本研究中，由于觀察病例較少，妊娠期高血壓、妊娠期膽汁淤積等發(fā)病率較低，尚不能明確回答單純TPOAb陽性是否影響其發(fā)病率，需繼續(xù)擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步研究。

綜上所述，早期妊娠單純TPOAb陽性與早期先兆流產(chǎn)及早期流產(chǎn)相關(guān)，應(yīng)注重TPOAb及甲狀腺功能的早期篩查。對甲狀腺功能正常但TPOAb陽性的孕婦應(yīng)密切關(guān)注其甲狀腺功能，以減少不良妊娠結(jié)局的發(fā)生。