李夢(mèng)華，王 映，都小晗，孟園園，路太英

鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，河南鄭州 450000

肝細(xì)胞癌(HCC)是世界范圍內(nèi)最常見(jiàn)的癌癥之一，全球每年新增HCC病例約84.1萬(wàn)例[1]。HCC患者早期無(wú)明顯癥狀，2/3的病例在確診時(shí)已屬于中晚期，目前雖然可以采取多種方式有效治療HCC，但5年總體生存率仍低于10%[2-3]。甲胎蛋白(AFP)常用于HCC的診斷，然而，AFP作為HCC的診斷指標(biāo)仍存在特異性不佳等問(wèn)題[4]。近年來(lái)，腫瘤異常蛋白(TAP)已經(jīng)用于多種腫瘤的診斷篩查及療效評(píng)價(jià)[5-6]。本研究旨在探討血清AFP與TAP聯(lián)合檢測(cè)在HCC診斷中的臨床價(jià)值。

1 資料與方法

1.1一般資料 回顧性選擇本院2018年10月至2019年10月收治的HCC、肝硬化、慢性乙型肝炎(簡(jiǎn)稱乙肝)患者各70例分別納入HCC組、肝硬化組、慢性乙肝組，HCC組中男54例、女16例，年齡24～84歲、平均(57.93±9.83)歲；肝硬化組中男42例、女性28例，年齡31～78歲、平均(56.47±8.38)歲；慢性乙肝組中男52例、女18例，年齡18～74歲、平均(55.13±9.37)歲。3組患者的性別比例、年齡比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：HCC的診斷符合《原發(fā)性肝癌診斷規(guī)范(2017版)》[7]中的診斷標(biāo)準(zhǔn)；肝硬化和慢性乙型肝炎的診斷符合《慢性乙型肝炎防治指南(2015更新版)》[8]中的診斷標(biāo)準(zhǔn)。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2方法 TAP采用凝聚素親和法進(jìn)行檢測(cè)，檢測(cè)儀器及TAP凝聚試劑盒由浙江瑞生醫(yī)療科技有限公司提供；AFP采用德國(guó)羅氏公司的全自動(dòng)電化學(xué)發(fā)光免疫分析測(cè)定儀及配套的原裝試劑盒進(jìn)行檢測(cè)。均嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。

2 結(jié) 果

2.13組血清TAP和AFP水平比較 HCC組、肝硬化組、慢性乙肝組血清TAP、AFP水平比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；HCC組血清TAP、AFP水平高于肝硬化組、慢性乙肝組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；肝硬化組與慢性乙肝組TAP水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，而AFP水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表1。采用Spearman相關(guān)分析血清TAP與AFP的相關(guān)性，二者無(wú)相關(guān)性(r=-0.063,P>0.05)。

表1 3組血清AFP和TAP水平比較

2.2血清AFP、TAP單獨(dú)及聯(lián)合檢測(cè)診斷HCC的ROC曲線分析 繪制血清AFP、TAP單獨(dú)及聯(lián)合檢測(cè)診斷HCC的ROC曲線，結(jié)果顯示，AFP與TAP聯(lián)合檢測(cè)診斷HCC的AUC為0.893(95%CI：0.843～0.932)，大于AFP、TAP單獨(dú)檢測(cè)的AUC[0.772(95%CI：0.709～0.827)、0.848(95%CI：0.792～0.893)],差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而AFP、TAP單獨(dú)檢測(cè)診斷HCC的AUC比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。當(dāng)約登指數(shù)最大時(shí)，AFP、TAP診斷HCC的靈敏度和特異度最佳，此時(shí)AFP、TAP對(duì)應(yīng)的值即最佳臨界值，AFP單獨(dú)檢測(cè)診斷HCC的最佳臨界值為4.95 ng/mL，TAP的最佳臨界值>117.33 μm2。見(jiàn)表2、圖1。

表2 血清TAP、AFP單獨(dú)及聯(lián)合檢測(cè)診斷HCC的效能分析

圖1 AFP、TAP單獨(dú)及聯(lián)合檢測(cè)診斷HCC的ROC曲線

2.3TAP對(duì)AFP陰性的HCC的補(bǔ)充診斷價(jià)值 HCC組中AFP陰性患者35例，繪制TAP單獨(dú)檢測(cè)診斷AFP陰性的HCC的ROC曲線，結(jié)果顯示,TAP單獨(dú)檢測(cè)診斷AFP陰性的HCC的AUC為0.842(95%CI：0.779～0.893)。當(dāng)TAP的最佳臨界值為115.72 μm2時(shí)，靈敏度和特異度分別為82.9%和77.9%，見(jiàn)圖2。

圖2 TAP單獨(dú)檢測(cè)診斷AFP陰性的HCC的ROC曲線

3 討 論

HCC是最常見(jiàn)的侵襲性腫瘤，病死率高，診斷后中位生存期不足1年[9-10]，對(duì)人類(lèi)健康的威脅極大。影像學(xué)檢查是診斷HCC的重要方法，但多數(shù)患者在疾病早期影像學(xué)改變不明顯，待發(fā)現(xiàn)時(shí)已是晚期，嚴(yán)重影響了患者的預(yù)后。數(shù)十年來(lái)，大量科研工作者致力于探索診斷HCC的血清腫瘤標(biāo)志物[11]，以便能更早地發(fā)現(xiàn)HCC。AFP是診斷HCC的經(jīng)典血清腫瘤標(biāo)志物，但單一指標(biāo)的診斷效能不足，多指標(biāo)聯(lián)合診斷為更準(zhǔn)確地發(fā)現(xiàn)早期HCC提供了思路。TAP是一項(xiàng)廣譜的腫瘤標(biāo)記物，已有研究表明，它在結(jié)直腸癌、甲狀腺乳頭狀癌、胃癌、非小細(xì)胞肺癌等惡性腫瘤中均存在較高的表達(dá)水平[6,12-15]，甚至可以用于癌前病變的篩查[16]，在HCC的早期診斷中也有一定的價(jià)值[17]。本研究則進(jìn)一步探討血清腫瘤標(biāo)志物AFP與TAP聯(lián)合檢測(cè)在HCC診斷中的臨床價(jià)值。

本研究中，HCC組的血清TAP、AFP水平高于肝硬化組及慢性乙肝組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，表明TAP、AFP對(duì)肝癌診斷均有重要診斷意義，這與尹毅等[17]、趙宗晨等[18]的研究一致。肝硬化組與慢性乙肝組的TAP水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，而AFP水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，該差異考慮由肝硬化及肝炎本身AFP升高造成的。這與COLLAZOS等[19]、HU等[20]報(bào)道的急性或慢性肝炎、肝硬化、酒精、藥物性肝損傷患者血清中AFP水平升高是一致的。

尹毅等[17]的研究中AFP單獨(dú)檢測(cè)診斷HCC的靈敏度為57.4%，李紅等[21]的研究中AFP單獨(dú)檢測(cè)診斷HCC的靈敏度為68.35%，而本研究中AFP單獨(dú)檢測(cè)診斷HCC的靈敏度(78.57%)偏高，可能與HCC組中病例數(shù)少，晚期患者比例偏大有關(guān)。AFP單獨(dú)檢測(cè)診斷HCC的特異度為70.00%，與TAP聯(lián)合檢測(cè)可將診斷HCC的特異度提高至95.71%，而不明顯降低其靈敏度(74.29%)，使HCC得到更有效的診斷。

本研究顯示，AFP、TAP單獨(dú)檢測(cè)診斷HCC的AUC分別為0.772(95%CI：0.709～0.827)、0.848(95%CI：0.792～0.893)，可以作為HCC篩查的良好指標(biāo)。當(dāng)AFP、TAP單獨(dú)檢測(cè)診斷HCC時(shí)，AFP的最佳臨界值為4.95 ng/mL，TAP的最佳臨界值為117.33 μm2。TAP與AFP聯(lián)合檢測(cè)診斷HCC的AUC[0.893(95%CI：0.843～0.932)]最大，診斷效能優(yōu)于AFP、TAP單獨(dú)檢測(cè)(P<0.05)。采用Spearman相關(guān)分析肝癌患者AFP與TAP的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)二者無(wú)相關(guān)性(r=-0.063，P>0.05)，故在肝癌的診斷上，AFP與TAP可以互相補(bǔ)充。在本研究中，對(duì)于AFP陰性的HCC患者，TAP仍然展現(xiàn)了良好的靈敏度、特異度及AUC[0.842(95%CI：0.779～0.893)]，可作為AFP陰性的HCC的補(bǔ)充診斷。

李紅等[21]對(duì)79例HCC患者的研究顯示，TAP可用作HCC術(shù)后復(fù)發(fā)評(píng)估的有效指標(biāo)。尹毅等[17]報(bào)道顯示，TAP與血清腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測(cè)診斷不但能發(fā)現(xiàn)早期HCC，還可以對(duì)患者的生存及預(yù)后進(jìn)行評(píng)估，為臨床制訂科學(xué)、合理的診療方案提供有力依據(jù)。張麗潔等[22]的研究表明，乳腺癌患者的TAP表達(dá)與腫瘤的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移有著密切聯(lián)系，其檢測(cè)結(jié)果可作為乳腺癌患者預(yù)后判斷的有效參考指標(biāo)。上述研究表明，TAP應(yīng)用范圍較廣，除了對(duì)HCC的診斷價(jià)值外，在HCC療效監(jiān)測(cè)及預(yù)后評(píng)估方面也可能存在較大的價(jià)值，值得進(jìn)一步研究。因本研究納入的病例數(shù)較少，可能會(huì)存在偏倚，需要擴(kuò)大樣本量進(jìn)行前瞻性研究，以便深入地探討TAP與AFP聯(lián)合檢測(cè)在HCC診斷、治療及預(yù)后判斷中的價(jià)值。

綜上所述，TAP與AFP聯(lián)合檢測(cè)對(duì)診斷HCC具有良好的診斷效能，尤其對(duì)AFP陰性的HCC，TAP仍有重要的診斷價(jià)值，可以作為AFP陰性的HCC的補(bǔ)充診斷指標(biāo)。