陳其珠，黃國定△，黃琰菁

1.海南西部中心醫(yī)院腫瘤內(nèi)科,海南儋州 571700；2.海南省人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，海南?？?570311

根治性手術(shù)是治療直腸癌的有效方法，可完整切除腫瘤組織及周圍淋巴組織，降低腫瘤術(shù)后轉(zhuǎn)移率及復(fù)發(fā)率，對(duì)延長(zhǎng)患者生存時(shí)間具有重要意義[1]。但直腸癌根治術(shù)后常并發(fā)腸道菌群失調(diào)，不少患者根治術(shù)后短期內(nèi)面臨排便次數(shù)增加、大便失禁等多種腸道癥狀，部分患者可能在術(shù)后一段時(shí)間無法很好地恢復(fù)[2]。因此，尋求可準(zhǔn)確評(píng)估、預(yù)測(cè)直腸癌根治術(shù)后患者腸功能恢復(fù)情況的技術(shù)或?qū)嶒?yàn)指標(biāo)十分必要。白細(xì)胞介素(IL)-23、IL-17均是促炎癥細(xì)胞因子，參與肺、腦及胃腸道等多種組織慢性炎癥，IL-23的缺失可降低輔助性T細(xì)胞17(Th17)分泌特征因子IL-17的能力。近年研究證實(shí)，IL-23/IL-17軸參與多種腫瘤發(fā)生、發(fā)展[3-4]。研究顯示，慢性炎性反應(yīng)、感染等均是直腸腫瘤發(fā)生的重要因素，其中炎性反應(yīng)與直腸癌發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)[5]。故推測(cè)IL-23/IL-17軸與直腸癌根治術(shù)后患者腸功能的恢復(fù)有一定聯(lián)系。本研究主要觀察IL-23、IL-17在直腸癌患者中的水平，分析二者與直腸癌根治術(shù)后患者腸功能的關(guān)系，為未來指導(dǎo)直腸癌術(shù)后患者腸功能的評(píng)估與干預(yù)提供依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 回顧性分析2017年1月至2019年12月在海南西部中心醫(yī)院完成直腸癌根治術(shù)治療及隨訪的81例直腸癌患者病歷資料。81例患者中男48例，女33例；年齡40～67歲，平均(48.63±3.06)歲；體質(zhì)量指數(shù)(BMI)16.9～25.8 kg/m2，平均(22.83±1.06)kg/m2；合并基礎(chǔ)疾?。焊哐獕?1例，糖尿病10例，血脂異常5例；腫瘤下緣距齒狀線2.5～9.2 cm，平均(6.78±2.01)cm。

1.2納入、排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)直腸癌符合《中醫(yī)肛腸科常見病診療指南》[6]中直腸癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)鏡檢及穿刺病理學(xué)檢查確診；(2)患者均在海南西部中心醫(yī)院接受腹腔鏡直腸癌根治術(shù)治療并完成術(shù)后隨訪，隨訪時(shí)間≥3個(gè)月；(3)臨床資料、影像學(xué)資料均完整；(4)患者對(duì)本次研究資料采集及閱覽知情且同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并心、肝、腎、肺等重要臟器病變或功能不全；(2)患有自身免疫性疾??；(3)伴凝血功能障礙；(4)合并血液系統(tǒng)疾?。?5)合并潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病等其他影響腸道功能的疾病。

1.3方法

1.3.1直腸癌根治術(shù)后患者腸功能恢復(fù)評(píng)估及分組方法 參照2005年由TEMPLE等[7]研發(fā)的紀(jì)念斯隆-凱特林癌癥中心(MSKCC)腸道功能問卷評(píng)估患者術(shù)后3個(gè)月腸功能恢復(fù)情況，主要包括排便感覺異常、便頻、便急、飲食對(duì)排便影響4個(gè)維度，共計(jì)18個(gè)條目，其中第1個(gè)條目為“過去4周里，您通常排便幾次？”不屬于任何因子，該條目根據(jù)排便次數(shù)劃分為5個(gè)等級(jí)，按照排便次數(shù)由多到少順序賦值1～5分；其余各個(gè)條目采用Likert 5級(jí)評(píng)分，“總是”記為1分、“經(jīng)?！庇洖?分、“有時(shí)”記為3分、“很少”記為4分、“從不”記為5分；該量表總分為18～90分，分?jǐn)?shù)越高，患者腸功能越好，總分≥54分判定為術(shù)后腸功能恢復(fù)良好，反之為恢復(fù)不良。將術(shù)后腸功能恢復(fù)良好的患者納入恢復(fù)良好組，其他納入恢復(fù)不良組。

1.3.2血清IL-23、IL-17、IL-6檢測(cè)方法 采集所有直腸癌患者術(shù)后10 d清晨空腹外周靜脈血3～4 mL，于室溫下放置30～60 min，以3 000 r/min離心10～15 min(離心機(jī)型號(hào)：BY-160C型；北京白洋醫(yī)療器械有限公司)，分離血清，并置于-20 ℃環(huán)境中冷凍備用。采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)患者血清IL-23、IL-17、IL-6水平，試劑盒均由美國R&D公司提供，檢測(cè)操作均嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行。

2 結(jié) 果

2.1直腸癌根治術(shù)后患者腸功能恢復(fù)情況 直腸癌根治術(shù)后，59例患者腸功能恢復(fù)良好，占72.84%(59/81)，MSKCC評(píng)分為(68.58±5.12)分；22例腸功能恢復(fù)不良，占27.16%(22/81)，MSKCC評(píng)分為(49.06±4.85)分。

2.22組直腸癌患者的相關(guān)資料比較 2組患者性別、基礎(chǔ)疾病、年齡、BMI和腫瘤下緣距齒狀線距離差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；直腸癌根治術(shù)后腸功能恢復(fù)不良組患者血清IL-6、IL-17、IL-23水平高于恢復(fù)良好組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組患者的相關(guān)資料比較

組別nBMI(x±s,kg/m2)腫瘤下緣距齒狀線距離(x±s,cm)IL-6(x±s,ng/mL)IL-23(x±s,pg/mL)IL-17(x±s,pg/mL)恢復(fù)良好組5922.91±1.086.77±2.0056.69±5.3649.02±4.2158.65±5.69恢復(fù)不良組2222.61±1.066.79±2.0262.03±5.4165.67±4.6977.85±6.36χ2/t1.1170.0403.97815.34813.081P0.2670.968<0.001<0.001<0.001

2.3直腸癌根治術(shù)后患者腸功能恢復(fù)不良影響因素的單因素Logistic回歸模型分析 經(jīng)單因素Logistic回歸模型分析顯示，血清IL-6、IL-17、IL-23水平增高可能是直腸癌根治術(shù)后患者腸功能恢復(fù)不良的影響因素(OR>1，P<0.05)。見表2。

表2 直腸癌根治術(shù)后患者腸功能恢復(fù)不良影響因素的單因素Logistic回歸模型分析結(jié)果

2.4直腸癌根治術(shù)后患者腸功能恢復(fù)不良影響因素的多因素Logistic回歸模型分析 將直腸癌根治術(shù)后患者腸功能恢復(fù)情況作為因變量(1=恢復(fù)不良，0=恢復(fù)良好)，將IL-17、IL-23、IL-6作為自變量，建立多因素Logistic回歸模型，結(jié)果顯示，血清IL-17、IL-23、IL-6水平增高均是直腸癌根治術(shù)后患者腸功能恢復(fù)不良的影響因素(OR>1，P<0.05)，其中IL-17、IL-23水平增高帶來的影響更大(OR=1.762、1.709)，可作為影響患者腸功能恢復(fù)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。見表3。

表3 直腸癌根治術(shù)后患者腸功能恢復(fù)不良影響因素的多因素Logistic回歸模型分析結(jié)果

2.5直腸癌根治術(shù)后患者IL-17、IL-23、MSKCC評(píng)分的相關(guān)性 經(jīng)雙變量Pearson直線相關(guān)性檢驗(yàn)顯示，直腸癌根治術(shù)后患者IL-17、IL-23水平與MSKCC評(píng)分呈負(fù)相關(guān)(r=-0.614、-0.666，P<0.05)；血清IL-23與IL-17水平呈正相關(guān)(r=0.752，P<0.05)。見圖1。

注：A、B分別表示IL-17、IL-23與MSKCC評(píng)分的相關(guān)性，C表示IL-17與IL-23的相關(guān)性。

2.6IL-23、IL-17單獨(dú)及聯(lián)合檢測(cè)對(duì)直腸癌根治術(shù)后患者腸功能恢復(fù)不良風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)價(jià)值 將直腸癌根治術(shù)后患者腸功能恢復(fù)情況作為狀態(tài)變量(1=恢復(fù)不良，0=恢復(fù)良好)，將血清IL-23、IL-17作為檢驗(yàn)變量，繪制ROC曲線，結(jié)果顯示，當(dāng)血清IL-23、IL-17的最佳臨界值分別取50.025、60.755 pg/mL時(shí)，提示術(shù)后腸功能恢復(fù)不良高風(fēng)險(xiǎn)，此時(shí)血清IL-23、IL-17單獨(dú)及聯(lián)合預(yù)測(cè)直腸癌根治術(shù)后患者腸功能恢復(fù)不良風(fēng)險(xiǎn)的AUC分別為0.888、0.929、0.948，均有一定預(yù)測(cè)價(jià)值。見表4、圖2。

表4 IL-23、IL-17單獨(dú)及聯(lián)合檢測(cè)預(yù)測(cè)直腸癌根治術(shù)后患者腸功能恢復(fù)不良風(fēng)險(xiǎn)的價(jià)值

圖2 IL-23、IL-17單獨(dú)及聯(lián)合檢測(cè)預(yù)測(cè)腸功能恢復(fù)不良風(fēng)險(xiǎn)的ROC曲線分析

3 討 論

直腸癌發(fā)病率、病死率較高，手術(shù)是其主要的治療方式。近年來，隨著直腸癌根治術(shù)后患者對(duì)生存質(zhì)量的要求不斷提高，腹腔鏡直腸癌根治術(shù)因具有微創(chuàng)、術(shù)后恢復(fù)快、機(jī)體不良應(yīng)激作用小等優(yōu)點(diǎn)得到廣泛應(yīng)用，其已被證實(shí)有利于患者術(shù)后恢復(fù)[8-9]。但大部分直腸癌根治術(shù)后患者仍需面臨排便次數(shù)增加、排便不盡甚至大便失禁等多種腸道癥狀，給患者日常生活帶來一定困擾[10]。因此，采取科學(xué)、有效的方法進(jìn)行早期評(píng)估、預(yù)測(cè)直腸癌根治術(shù)后患者腸道功能恢復(fù)情況十分重要。

有研究顯示，直腸癌經(jīng)根治術(shù)后部分患者會(huì)伴有不同程度的腸道癥狀，這可能與腫瘤與肛緣的距離有關(guān)，距離越近，手術(shù)更易損傷盆底肌肉及神經(jīng)，進(jìn)而引發(fā)腸道癥狀，不利于腸道功能恢復(fù)[11]。本研究納入的81例直腸癌患者，全部經(jīng)腹腔鏡直腸癌根治術(shù)治療，術(shù)后有22例腸道功能恢復(fù)不良，發(fā)生率為27.16%，提示直腸癌根治術(shù)后患者腸道功能恢復(fù)不佳的風(fēng)險(xiǎn)高，因此，找出可預(yù)測(cè)術(shù)后腸道功能恢復(fù)不良風(fēng)險(xiǎn)的指標(biāo)十分必要。有研究報(bào)道，慢性炎性反應(yīng)是結(jié)直腸癌發(fā)生、發(fā)展的重要因素，與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，腫瘤患者初期組織炎性反應(yīng)有一定抗瘤效應(yīng)，但若炎性反應(yīng)持續(xù)存在，則不利于預(yù)后[12]。IL-6是一種多效性炎癥因子，來源于單核巨噬細(xì)胞，在慢性炎癥及腫瘤發(fā)生、發(fā)展中均發(fā)揮重要作用，可誘導(dǎo)癌細(xì)胞產(chǎn)生急性期反應(yīng)蛋白[13]。IL-6是參與機(jī)體對(duì)腫瘤免疫的重要介導(dǎo)因子，作為結(jié)直腸癌生長(zhǎng)因子，可促進(jìn)癌細(xì)胞增殖、分裂，也可延長(zhǎng)細(xì)胞生存期，其與腫瘤發(fā)展有一定聯(lián)系[14]。高水平的IL-6具有直接免疫抑制作用，使得腫瘤與宿主間關(guān)系復(fù)雜化，抑制中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，繼而導(dǎo)致慢性炎癥[15]，故而推測(cè)IL-6與直腸癌根治術(shù)后患者腸功能恢復(fù)具有一定聯(lián)系。本研究發(fā)現(xiàn)，恢復(fù)不良組患者血清IL-6水平高于恢復(fù)良好組(P<0.05)，經(jīng)建立多因素Logistic回歸模型分析顯示，IL-6水平升高可能對(duì)直腸癌術(shù)后腸功能恢復(fù)有影響，但需要注意的是IL-6表達(dá)穩(wěn)定性較差，在具體使用價(jià)值方面尚待進(jìn)一步明確。

IL-17是輔助性T細(xì)胞的主要效應(yīng)因子，是一種主要由活化T細(xì)胞產(chǎn)生的致炎因子，參與皮膚、肺及胃腸道等多種組織的慢性炎癥病理進(jìn)程，且可增強(qiáng)IL-6、IL-1等炎癥細(xì)胞因子表達(dá)，進(jìn)而加劇炎性反應(yīng)[16]。IL-23屬于IL-12家族，主要由活化的樹突狀細(xì)胞分泌而成，可與其自身特異性受體結(jié)合后發(fā)揮作用，主要參加了Th17細(xì)胞適應(yīng)內(nèi)部新環(huán)境及分泌IL-17的過程[17]。王建升等[18]研究顯示，IL-17、IL-23在腫瘤發(fā)生、發(fā)展過程中有一定作用，可促進(jìn)結(jié)直腸癌發(fā)展，且與結(jié)直腸癌患者預(yù)后具有密切聯(lián)系。此外，IL-17、IL-23均屬于促炎因子，IL-23是腸道炎性反應(yīng)始動(dòng)者，可導(dǎo)致炎癥細(xì)胞因子級(jí)聯(lián)反應(yīng)，使得腸道中IL-17表達(dá)增高，加劇炎性反應(yīng)；且IL-17可增加炎癥細(xì)胞因子，如IL-23的表達(dá)，進(jìn)而加劇炎性反應(yīng)，故推測(cè)IL-23/IL-17軸與直腸癌根治術(shù)后患者腸功能恢復(fù)有一定聯(lián)系。

本研究顯示，恢復(fù)不良組血清IL-17、IL-23水平均高于恢復(fù)良好組(P<0.05)，血清IL-17、IL-23水平增高是直腸癌根治術(shù)后患者腸功能恢復(fù)不良的影響因素(OR=1.762、1.709)。分析原因可能為IL-23及IL-17屬于促炎癥細(xì)胞因子，不僅參與機(jī)體自身免疫性疾病的發(fā)生及慢性炎性反應(yīng)，還參與腫瘤相關(guān)的炎性反應(yīng)，其中IL-23被認(rèn)為是一種與腫瘤相關(guān)的細(xì)胞因子，可增強(qiáng)血管形成，抑制殺傷性T細(xì)胞功能，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)；IL-17可刺激結(jié)腸癌細(xì)胞分泌血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子，間接促進(jìn)血管生成，還可增強(qiáng)IL-6、IL-23等炎癥細(xì)胞因子表達(dá)，進(jìn)而加劇炎性反應(yīng)[19]。有研究報(bào)道，結(jié)直腸癌患者外周血IL-23、IL-17水平與癌癥發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，在結(jié)直腸癌患者中水平升高多預(yù)示不良預(yù)后[20]。故推測(cè)IL-23/IL-17軸與直腸癌根治術(shù)后患者腸功能恢復(fù)存在一定聯(lián)系，但具體機(jī)制尚未明確，還需臨床進(jìn)一步證實(shí)。

本研究顯示，直腸癌根治術(shù)后患者腸功能恢復(fù)與IL-23、IL-17水平呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)，血清IL-23、IL-17單獨(dú)及聯(lián)合檢測(cè)對(duì)直腸癌根治術(shù)后患者腸功能恢復(fù)不良風(fēng)險(xiǎn)有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值，當(dāng)血清IL-23、IL-17的最佳臨界值為50.025、60.755 pg/mL時(shí)，提示術(shù)后腸功能恢復(fù)不良高風(fēng)險(xiǎn)，且隨著二者水平升高風(fēng)險(xiǎn)增加。但本研究發(fā)現(xiàn)，IL-23、IL-17聯(lián)合檢測(cè)的靈敏度與IL-23、IL-17單獨(dú)檢測(cè)的一致，特異度低于IL-23、IL-17單獨(dú)檢測(cè)，可見，IL-23、IL-17聯(lián)合檢測(cè)用于評(píng)估直腸癌根治術(shù)后患者腸功能恢復(fù)情況未見明顯優(yōu)勢(shì)，其具體應(yīng)用價(jià)值尚未明確，具體情況仍待臨床進(jìn)一步證實(shí)。此外，本研究還顯示，血清IL-17、IL-23之間呈正相關(guān)，二者可能相互作用、相互影響，并共同參與直腸癌根治術(shù)后患者腸功能的恢復(fù)，但這一關(guān)系機(jī)制尚未明確，還需未來進(jìn)一步證實(shí)。

綜上所述，直腸癌根治術(shù)后患者血清IL-23、IL-17水平增高，可能預(yù)示患者術(shù)后存在腸功能恢復(fù)不良高風(fēng)險(xiǎn)，術(shù)后早期監(jiān)測(cè)患者血清IL-23、IL-17水平，可能對(duì)患者術(shù)后腸功能恢復(fù)不良風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)，指導(dǎo)制訂早期干預(yù)計(jì)劃，以及促進(jìn)患者腸功能恢復(fù)具有積極意義。