章 媛,曾振華,張 慶,歐 慶,陳仲清

南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科,廣東 廣州510515

體外膜肺氧合(ECMO)是一種傳統(tǒng)治療無(wú)效時(shí)的搶救措施,為嚴(yán)重呼吸或心力衰竭的重癥患者提供生命支持,從而為其心肺功能的恢復(fù)及后續(xù)治療贏取了寶貴時(shí)間。截至2019年,體外生命支持組織(ELSO)已報(bào)告了來(lái)自60個(gè)國(guó)家/地區(qū)的463個(gè)中心的133 371例新生兒、兒童及成人接受體外生命支持的數(shù)據(jù)［1］。接受ECMO支持的患者(以下簡(jiǎn)稱為“ECMO患者”)往往同時(shí)接受多種藥物治療,包括鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛藥、抗凝藥、血管活性藥物和抗菌藥物等。ECMO患者的治療成功與否很大程度上取決于藥物的合理使用。值得注意的是,由于ECMO回路的置入而帶來(lái)的藥代動(dòng)力學(xué)(PK)的復(fù)雜變化,部分藥物的劑量需要調(diào)整?，F(xiàn)已有多項(xiàng)研究［2-6］表明ECMO通過(guò)對(duì)藥物的吸附、增大藥物的表觀分布容積(Vd)、降低藥物的清除率(CL),從而影響其PK過(guò)程。若抗菌藥物的給藥劑量不當(dāng),可能因劑量不足導(dǎo)致治療失敗、病原菌產(chǎn)生耐藥性甚至危及患者生命,而經(jīng)驗(yàn)性地增加藥物劑量又可能導(dǎo)致藥物蓄積或藥物毒性。了解接受ECMO支持的危重癥患者的PK變化,對(duì)于該患者群體的抗菌藥物的劑量選擇及個(gè)體化治療方案的制定非常重要。

遺憾的是,目前針對(duì)ECMO患者的不少抗菌藥物的藥代動(dòng)力學(xué)改變鮮見報(bào)道。已有數(shù)篇綜述總結(jié)了ECMO對(duì)危重病人常用藥物PK影響的現(xiàn)有研究結(jié)果,王宇等［7］總結(jié)了抗細(xì)菌藥物、抗真菌藥物、抗結(jié)核藥物和抗病毒藥物在ECMO期間的PK改變,但是對(duì)抗細(xì)菌及抗真菌藥物的敘述不夠全面,缺乏對(duì)具體藥物如替考拉寧、阿米卡星的詳細(xì)總結(jié),并且未能總結(jié)ECMO影響藥物PK的可能機(jī)制。另2篇綜述［8-9］缺乏對(duì)每種抗菌藥物理化性質(zhì)的描述,也未闡明危重疾病本身對(duì)抗菌藥物PK改變的影響。本綜述對(duì)上述問(wèn)題進(jìn)行了詳細(xì)說(shuō)明,有助于進(jìn)一步理解ECMO對(duì)各種抗菌藥物PK的影響,并且新增了米卡芬凈以及其他抗菌藥物近年來(lái)新發(fā)表的研究結(jié)果,提供了具體藥物的合理劑量推薦,以期為臨床用藥提供參考。

1 ECMO影響藥物藥代動(dòng)力學(xué)的可能機(jī)制

1.1 ECMO回路對(duì)藥物的吸附

ECMO回路通常由離心泵、膜氧合器、熱交換器、聚氯乙烯(PVC)管及血管內(nèi)插管組成,這些組件為回路-藥物相互作用提供了很大的表面積。ECMO回路中的PVC管道、膜氧合器和離心泵的類型、回路的使用時(shí)間、灌注液的成分以及藥物的物理化學(xué)性質(zhì)均有可能影響藥物的吸附。Preston 等［10］比較了6 種不同涂層的PVC管道對(duì)芬太尼的吸附效果:在無(wú)涂層的回路中,芬太尼在120 min時(shí)的藥物丟失率為80%,而在有涂層的回路中,芬太尼的丟失率為40%～75%。該團(tuán)隊(duì)還研究了不同膜氧合器對(duì)芬太尼的吸附作用,在沒(méi)有膜氧合器的回路中芬太尼的丟失率為80%,在有Quadrox D氧合器的回路中芬太尼的丟失率為86%,在有Baby Rx膜氧合器的回路中芬太尼的丟失率為83%［11］。一項(xiàng)關(guān)于新生兒ECMO裝置的體外研究［3］顯示:與滾軸泵+硅膠膜氧合器的回路相比,在離心泵+中空纖維膜式氧合器的回路中,咪達(dá)唑侖和芬太尼的藥物丟失更少。回路的使用時(shí)間也會(huì)影響藥物丟失的程度,一項(xiàng)研究比較已經(jīng)運(yùn)轉(zhuǎn)24 h的ECMO回路與全新的ECMO回路同時(shí)繼續(xù)運(yùn)轉(zhuǎn)6 h后勞拉西泮和嗎啡的丟失率,發(fā)現(xiàn)已經(jīng)運(yùn)轉(zhuǎn)24 h的ECMO回路中2種藥物明顯丟失更多［12］。一項(xiàng)比較晶體液和血液灌注的ECMO回路中藥物PK改變的研究［6］發(fā)現(xiàn),在晶體液灌注的ECMO回路中,氨芐西林的24 h藥物丟失率高于血液灌注的ECMO回路,而肝素、芬太尼的24 h丟失率低于血液灌注的ECMO回路。藥物的親脂性和蛋白結(jié)合率亦是決定ECMO回路對(duì)藥物吸附程度的重要因素。2個(gè)體外ECMO實(shí)驗(yàn)［3-4］表明,高蛋白結(jié)合率的藥物如頭孢曲松、卡泊芬凈、硫噴妥鈉以及親脂性藥物如芬太尼、咪達(dá)唑侖［5］在ECMO回路中大量丟失。

1.2 增大藥物的表觀分布容積

ECMO可能通過(guò)回路對(duì)藥物的吸附、血液稀釋以及ECMO 期間的血流動(dòng)力學(xué)改變來(lái)增加藥物的Vd。ECMO回路的灌注液、血液制品的輸注以及液體復(fù)蘇都增大了患者的循環(huán)血量,造成了血液稀釋,增大了藥物的Vd。ECMO期間的炎癥反應(yīng)常常導(dǎo)致毛細(xì)血管滲漏和水腫,造成藥物Vd的增加。靜脈-動(dòng)脈ECMO(VA EMCO)中的非搏動(dòng)性血流可能導(dǎo)致腎素-血管緊張素系統(tǒng)的上調(diào),從而導(dǎo)致尿量和鈉排泄的減少,進(jìn)一步增加Vd［13］。

1.3 改變藥物的清除率

VA ECMO的非搏動(dòng)性血流可以改變組織的灌注,減少毛細(xì)血管循環(huán)和有氧代謝,降低腎小球?yàn)V過(guò)率,從而降低經(jīng)腎臟代謝藥物的CL(主要是親水性藥物)。雖然ECMO患者的藥物CL通常減少,但由于繼發(fā)于全身性炎癥反應(yīng)綜合征(SIRS)的心輸出量增加,以及積極的液體治療和正性肌力藥物的支持,一些藥物的CL最初可能會(huì)升高。然而,隨著病情的發(fā)展,器官灌注減少和微循環(huán)衰竭導(dǎo)致終末器官損傷,引起腎功能及肝功能障礙,最終導(dǎo)致藥物的CL降低［14］。

2 ECMO期間常用抗生素的藥代動(dòng)力學(xué)改變

2.1 氨基糖苷類

在ICU中,通常會(huì)經(jīng)驗(yàn)性地聯(lián)合使用氨基糖苷類抗生素以覆蓋革蘭陰性桿菌的感染。

阿米卡星是具有低蛋白結(jié)合率(≤10%)的親水性(log P-0.5,log P:油水分配系數(shù),文中所有l(wèi)og P值來(lái)源于Drug Bank)、濃度依賴性的抗生素,主要經(jīng)腎臟清除。

目前已有4項(xiàng)觀察性研究探討了接受ECMO支持的成年重癥患者的阿米卡星PK的變化。Gelisse等［15］比較了46例成年ECMO患者與50例普通ICU患者,發(fā)現(xiàn)ECMO對(duì)血漿中阿米卡星的峰濃度(Cmax)和谷濃度(Cmin)沒(méi)有明顯影響,但在ECMO患者中有26%Cmax<60 mg/L。Jesus等［16］發(fā)現(xiàn)與普通重癥患者相比,ECMO患者的Vd更大、CL更低,建議增加阿米卡星的初始劑量,并對(duì)其血藥濃度進(jìn)行監(jiān)測(cè)。

綜上所述,目前尚未明確ECMO期間阿米卡星的PK變化是否與普通重癥患者不同,因此,ECMO期間是否需要常規(guī)提高阿米卡星的用藥劑量尚無(wú)明確結(jié)論。

慶大霉素是強(qiáng)親水性(log P-3.1)、低蛋白結(jié)合率(0～30%)的濃度依賴性抗生素,主要經(jīng)腎臟清除。

ECMO患者中慶大霉素PK的研究?jī)H限于新生兒和兒童人群。幾項(xiàng)新生兒PK研究得出相似的結(jié)果——ECMO期間慶大霉素的Vd升高或不變、CL降低、半衰期延長(zhǎng)。Michael等［17］研究表明,ECMO期間慶大霉素的Vd為0.51±0.11 L/kg。另一項(xiàng)接受ECMO支持的29名足月新生兒的研究得出類似的結(jié)論,慶大霉素的Vd為0.66±0.2 L/kg,半衰期為10.3±2.92 h；作者建議對(duì)于接受ECMO支持的新生兒,慶大霉素的初始劑量應(yīng)為每18 h 2.5 mg/kg［18］。另外1項(xiàng)研究比較了新生兒患者接受ECMO支持前后的慶大霉素PK特征,發(fā)現(xiàn)慶大霉素在ECMO撤機(jī)后較撤機(jī)前Vd更低、CL更高、半衰期更短,建議對(duì)于接受ECMO支持的新生兒患者,慶大霉素的劑量應(yīng)比平時(shí)低約25%,并適當(dāng)延長(zhǎng)給藥間隔［19］。最近的一項(xiàng)ECMO期間慶大霉素的群體PK研究模擬確定了新生兒和兒童每24 h 4～5 mg/kg的給藥劑量,同時(shí)指出在血肌酐升高的患者中應(yīng)延長(zhǎng)給藥間隔［20］?；谏鲜鲅芯?在新生兒及兒童ECMO患者中,應(yīng)降低慶大霉素的用藥劑量,并可能需要適當(dāng)延長(zhǎng)給藥間隔。

目前尚缺少對(duì)于其他氨基糖苷類藥物在ECMO期間PK變化的研究,Adrien等人報(bào)道了1例接受ECMO支持的心臟外科患者,妥布霉素的Cmax為13.7 mg/L,低于目標(biāo)濃度［21］。氨基糖苷類藥物多親水、蛋白結(jié)合率低,理論上ECMO 對(duì)其PK 的變化應(yīng)影響不大,但目前仍建議用藥期間定期監(jiān)測(cè)血藥濃度并及時(shí)調(diào)整給藥方案。

2.2 糖肽類

萬(wàn)古霉素是一種強(qiáng)親水性的時(shí)間依賴性抗生素(log P-3.1),血清蛋白結(jié)合率約50%,主要經(jīng)腎臟清除。

體外實(shí)驗(yàn)對(duì)于ECMO是否大量吸附萬(wàn)古霉素尚未得出一致的結(jié)論。2個(gè)成人ECMO體外研究中分別觀察到萬(wàn)古霉素在24 h和48 h均可維持初始濃度［2,4］。而最近的一項(xiàng)成人體外實(shí)驗(yàn)［22］的結(jié)果則顯示出萬(wàn)古霉素在ECMO回路中的大量丟失,在24 h測(cè)得的萬(wàn)古霉素的平均藥物丟失率為38%。

針對(duì)新生兒及兒童的研究提示ECMO期間萬(wàn)古霉素的CL降低、Vd升高且半衰期更長(zhǎng)［23-24］。但多數(shù)來(lái)自成人的體內(nèi)研究表明,ECMO對(duì)萬(wàn)古霉素Vd及CL的直接影響很小,萬(wàn)古霉素在普通重癥患者的推薦劑量也可用于ECMO患者,但是ECMO期間萬(wàn)古霉素的Cmin卻可能低于目標(biāo)濃度。在成年患者萬(wàn)古霉素的2項(xiàng)配對(duì)研究一致表明,ECMO患者與未接受ECMO支持的重癥患者之間的Vd、CL 沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異［25-26］。盡管ECMO可能對(duì)成年ECMO患者萬(wàn)古霉素的Vd及CL影響不大,但已有2項(xiàng)研究報(bào)道了ECMO患者中萬(wàn)古霉素的Cmin未能達(dá)標(biāo):一項(xiàng)回顧性觀察性研究對(duì)116名成年ECMO 患者進(jìn)行了治療藥物監(jiān)測(cè)(TDM),發(fā)現(xiàn)僅有24%的患者Cmin維持在目標(biāo)范圍內(nèi)(15～20 mg/L),46%的患者Cmin低于目標(biāo)值(<15 mg/L),30%Cmin高于目標(biāo)值(>20 mg/L)［27］；另一研究也觀察到95%(19/20)的ECMO 患者萬(wàn)古霉素平均初始Cmin<10 mg/L,但ECMO患者的消除常數(shù)和CL與一般人群相似［28］。

萬(wàn)古霉素的治療窗窄,且受腎功能的影響大,盡管ECMO期間未觀察到顯著的Vd及CL變化,但Cmin卻可能無(wú)法達(dá)到預(yù)期值,傳統(tǒng)的給藥方案可能無(wú)法達(dá)到有效濃度。綜上所述,目前對(duì)于ECMO期間萬(wàn)古霉素的常規(guī)劑量是否需要調(diào)整尚無(wú)明確共識(shí),但是建議接受萬(wàn)古霉素治療的ECMO患者進(jìn)行個(gè)體化的TDM,以防止發(fā)生Cmin過(guò)低的情況。

替考拉寧是親水性(log P-1.1)、蛋白結(jié)合率高(90～95%)的時(shí)間依賴性抗生素,主要通過(guò)腎臟清除。

在11名接受VA ECMO支持的成年患者中進(jìn)行的替考拉寧TDM建議,在72 h內(nèi)以12 mg/kg 的劑量給4劑替考拉寧負(fù)荷劑量,方可使接受VA ECMO支持的患者達(dá)到替考拉寧的治療Cmin［29］。另一項(xiàng)研究對(duì)10名成人接受VA ECMO支持并使用替考拉寧抗感染的患者進(jìn)行了群體PK分析和模擬,最終確定了對(duì)于輕到中度感染的ECMO患者的最佳負(fù)荷劑量(LD)為600 mg,維持劑量(MD)為400 mg。對(duì)于嚴(yán)重感染的ECMO患者的最佳劑量為L(zhǎng)D為1000 mg,MD為800 mg［30］。

綜上所述,VA ECMO期間需高于標(biāo)準(zhǔn)劑量的給藥方案才能達(dá)到足夠的替考拉寧治療Cmin,但是上述2項(xiàng)研究均未設(shè)置普通重癥患者的對(duì)照組,故而我們尚無(wú)法明確替考拉寧劑量的不足是否直接由ECMO導(dǎo)致。

2.3 β內(nèi)酰胺類

美羅培南是親水性(log P-0.6)、蛋白結(jié)合率低(約2%)的時(shí)間依賴性抗生素,主要經(jīng)腎臟清除。

體外實(shí)驗(yàn)一致顯示美羅培南在ECMO回路內(nèi)顯著丟失［3-4］。Kiran等［4］在24 h時(shí)從成人ECMO回路和對(duì)照組得到的美羅培南平均藥物丟失率分別為80%和58%,Wildschut等［3］也發(fā)現(xiàn)美羅培南在新生兒ECMO回路運(yùn)轉(zhuǎn)3 h后即丟失17.1%。

然而,在動(dòng)物模型及體內(nèi)研究中卻未得出統(tǒng)一的結(jié)果。一項(xiàng)利用PenP生物傳感器在接受ECMO支持的急性呼吸衰竭窘迫綜合征(ARDS)動(dòng)物模型中進(jìn)行美羅培南PK監(jiān)測(cè)的研究發(fā)現(xiàn),美羅培南的Cmax、消除速率常數(shù)(Ke)和CL均沒(méi)有明顯改變［31］。2項(xiàng)成人體內(nèi)研究指出,在ECMO下接受美羅培南治療的患者,標(biāo)準(zhǔn)劑量(1g,q8 h)便能夠達(dá)到常規(guī)的靶血藥濃度［32-33］。但是最近的研究也有ECMO患者的美羅培南血藥濃度降低的報(bào)道,一項(xiàng)研究分析了來(lái)自ECMO患者的112份和來(lái)自非ECMO患者的186份血清樣本,發(fā)現(xiàn)ECMO患者的美洛培南血藥濃度明顯較低［34］。對(duì)34名接受美羅培南治療的兒科ICU患者(3人接受了ECMO支持)進(jìn)行的回顧性分析發(fā)現(xiàn),標(biāo)準(zhǔn)劑量方案不足以維持美羅培南血藥濃度高于MIC,需要更高的劑量(40～80 mg/kg,q8 h)并將持續(xù)輸注時(shí)間延長(zhǎng)至3h,以確保兒童SIRS患者合適的藥效動(dòng)力學(xué)(PD)暴露［35］。

目前對(duì)于ECMO期間是否需要改變美羅培南的常規(guī)用藥劑量尚存在爭(zhēng)議,建議用藥過(guò)程中進(jìn)行TDM以便隨時(shí)調(diào)整用藥。

亞胺培南為親水性(log P-0.19)、蛋白結(jié)合率低(20%)的時(shí)間依賴性抗生素,主要經(jīng)腎臟清除。

大多數(shù)關(guān)于亞胺培南的研究提示ECMO患者需要加大藥物劑量。Sutep等給10名ECMO患者每6 h輸注0.5 g亞胺培南,發(fā)現(xiàn)亞胺培南的Vd、CL以及消除半衰期分別為33.38±13.89 L、9.99±10.47 L/h 和12.01±29.63 h。因此,可能需要更大劑量(1g,q6 h)的亞胺培南來(lái)維持足夠的藥物濃度,以達(dá)到在ECMO患者中有效抗微生物治療的PK/PD目標(biāo)［36］。另一個(gè)病例報(bào)告發(fā)現(xiàn)在2 例單肺移植后因肺纖維化而接受靜脈靜脈ECMO(VV ECMO)支持的ARDS患者中,亞胺培南的PK參數(shù)差異很大,Cmin分別為11.3和2.7 mg/L,建議將亞胺培南的劑量改為1g,q6 h［37］。在247個(gè)ICU患者中(其中48名患者接受了ECMO支持)建立的亞胺培南群體PK模型,確定了肌酐清除率、體重和ECMO是影響其PK的重要參數(shù)；并提示ECMO患者的亞胺培南血藥濃度低于非ECMO患者,750 mg,q6 h的亞胺培南劑量可以使ECMO患者獲得更高的治療成功率［38］。

基于上述文獻(xiàn)回顧,我們建議ECMO 患者采用高于普通患者的亞胺培南劑量,推薦劑量為750～1000 mg,q6 h。

2.4 大環(huán)內(nèi)酯類

阿奇霉素是親脂性(log P 3.03)、蛋白結(jié)合率低(7～51%)的時(shí)間依賴性抗生素,主要經(jīng)膽汁排泄。

目前關(guān)于阿奇霉素在ECMO患者中的報(bào)道較少。3例成年ECMO患者的PK研究［39］表明,ECMO患者體內(nèi)阿奇霉素的Cmax、Cmin、AUC和CL與未接受ECMO支持的患者相似,而Vd低于健康受試者。由于阿奇霉素在感染部位的濃度較高,故ECMO回路所造成的PK變化可能不會(huì)導(dǎo)致阿奇霉素在感染部位濃度的降低。目前的研究表明ECMO期間暫不需改變阿奇霉素的常規(guī)用藥劑量,但由于目前的研究數(shù)量過(guò)少,仍需進(jìn)行其他體外及體內(nèi)研究來(lái)進(jìn)一步探索ECMO期間的阿奇霉素用藥方案。

2.5 喹諾酮類

環(huán)丙沙星是親脂性(log P1.32)、蛋白結(jié)合率低(20～40%)的濃度依賴性抗生素,可在肝臟部分代謝,并經(jīng)腎臟排泄于尿中。

在Fabrice等的實(shí)驗(yàn)中,環(huán)丙沙星在ECMO回路運(yùn)轉(zhuǎn)24 h后的平均藥物丟失率<10%,在綿羊模型及1名重癥患者中建立的環(huán)丙沙星PK 模型也提示對(duì)于ECMO患者無(wú)需增加給藥劑量［40］。Kiran等［5］的體外研究也有類似的結(jié)果,環(huán)丙沙星在ECMO回路中24 h的藥物丟失率為4%。基于目前大多數(shù)研究得出的結(jié)論,ECMO患者暫不需改變環(huán)丙沙星的常規(guī)用藥劑量,但目前的研究數(shù)量及病例數(shù)目均有限,仍建議治療期間進(jìn)行定期的血藥濃度監(jiān)測(cè)以保證治療效果。

2.6 噁唑烷酮類

利奈唑胺是具有中等親脂性(log P 0.9)、低蛋白結(jié)合率(31%)的時(shí)間依賴性抗生素,非腎臟清除率約占利奈唑胺總清除率的65%。

Kiran等［5］的體外研究顯示24 h時(shí)ECMO回路中利奈唑胺的丟失率為9%。與體外實(shí)驗(yàn)的研究結(jié)果不同,體內(nèi)研究的結(jié)果普遍提示ECMO期間或許需要加大利奈唑胺的用藥劑量［34,41］。在ECMO患者中利奈唑胺PK的首次報(bào)道中,3名成人每12 h接受600 mg的標(biāo)準(zhǔn)給藥方案。盡管患者之間存在差異,但當(dāng)治療MIC<1 mg/L的MRSA時(shí),3名患者均達(dá)到AUC/MIC>80的目標(biāo)；在MIC為2 mg/L時(shí),2名患者獲得了令人滿意的PK參數(shù)；而MIC為4 mg/L時(shí),只有1名患者的血藥濃度達(dá)標(biāo)［41］。一項(xiàng)納入30名ECMO患者的前瞻性、觀察性單中心研究發(fā)現(xiàn),即使使用了更高劑量的利奈唑胺(1800 mg/d),仍有35%的ECMO患者的利奈唑胺血藥濃度低于預(yù)定的MIC目標(biāo),而未在接受ECMO支持的重癥患者中該比例為15%［34］。因此,我們建議ECMO患者應(yīng)提高利奈唑胺的劑量并進(jìn)行TDM,尤其是在治療MIC>1 mg/L的病原菌感染的情況下。

2.7 甘氨酰環(huán)素類

替加環(huán)素是弱親脂性(log P 0.8)、高蛋白結(jié)合率(71%～89%)的時(shí)間依賴性抗生素,約59%通過(guò)膽汁/糞便排泄消除,33%經(jīng)尿液排泄。

目前只有1項(xiàng)研究報(bào)道了ECMO對(duì)替加環(huán)素PK的影響［42］。該研究顯示,使用常規(guī)劑量(LD 100 mg,MD 50 mg,bid)治療ECMO患者,替加環(huán)素血藥濃度與根據(jù)相同肌酐清除率及體表面積的重癥患者模擬得出的血藥濃度相似,提示ECMO對(duì)替加環(huán)素的PK無(wú)顯著影響。這可能是因?yàn)樘婕迎h(huán)素為親脂性藥物且蛋白結(jié)合率較高,其在重癥患者中的平均Vd本身較高,ECMO對(duì)其Vd的影響可能較小。ECMO患者暫不需改變替加環(huán)素的常規(guī)用藥劑量。但目前關(guān)于替加環(huán)素的研究極其有限,當(dāng)前結(jié)論仍需進(jìn)一步研究證實(shí)。

3 ECMO期間常用抗真菌藥物的藥代動(dòng)力學(xué)改變

3.1 伏立康唑

伏立康唑親脂性高(log P 2.56)、蛋白結(jié)合率中等(58%),主要通過(guò)肝臟代謝清除。

由于伏立康唑具有極強(qiáng)的親脂性,容易被ECMO回路所吸附,體外實(shí)驗(yàn)均顯示出其在ECMO回路中的高丟失率。Mehta等［6］的新生兒體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示伏立康唑的濃度受ECMO的影響顯著,24 h丟失率為71%。

與體外研究的結(jié)果一致,體內(nèi)研究也顯示出ECMO患者的伏立康唑血藥濃度不足。一個(gè)病例報(bào)道報(bào)告了一例侵襲性曲霉病的成年患者接受ECMO支持長(zhǎng)達(dá)4個(gè)月,期間更換了5次膜氧合器,每次更換后,伏立康唑血漿濃度都會(huì)下降,需要增加給藥劑量［43］。這可能是由于ECMO運(yùn)轉(zhuǎn)2～3周后,伏立康唑使膜氧合器充分飽和,從而使患者體內(nèi)的血漿濃度足夠穩(wěn)定。但在更換膜氧合器后,伏立康唑在新的回路中的強(qiáng)烈吸附可能導(dǎo)致血漿濃度急劇下降。盡管高劑量給藥(直至12 mg/kg,q12h),但32次TDM中有17次顯示伏立康唑的濃度低于2 mg/L的目標(biāo)。

不加區(qū)別的提高伏立康唑的給藥劑量是否能夠維持伏立康唑在ECMO患者治療的滿意效果呢？1個(gè)成年ECMO患者的案例提示我們,單純提高伏立康唑的劑量,容易導(dǎo)致其血清濃度超過(guò)治療窗從而導(dǎo)致不良事件的發(fā)生［44］。該患者在開始ECMO支持之前,接受LD 6 mg/kg,q12 h的伏立康唑靜脈輸注,2劑后改為MD 4 mg/kg,q12 h。在開始ECMO支持時(shí),考慮其為親脂性藥物,經(jīng)驗(yàn)性地增加劑量到6 mg/kg,q12 h。開始ECMO支持后,前48 h的Cmin和Cmax與接受ECMO支持之前的水平相似(分別為7.45 和13.47 μg/mL),但在48 h 后,Cmin和Cmax水平顯著升高(分別為13.28 和16.71 μg/mL),超過(guò)了伏立康唑的治療窗。推測(cè)可能與ECMO 回路中藥物結(jié)合位點(diǎn)飽和或伏立康唑半衰期延長(zhǎng)有關(guān)?，F(xiàn)有研究已經(jīng)顯示Cmin≥4.5～6 mg/L與伏立康唑相關(guān)的肝毒性和神經(jīng)毒性有關(guān)。Peterson等［45］報(bào)告了一名接受伏立康唑治療的疑似曲霉病的ECMO患者。在接受ECMO 支持之初,需要多次增加劑量,最高至11.3 mg/kg/劑,才能使伏立康唑的Cmin維持在2～5.5 μg/mL之間。在ECMO撤機(jī)以后,患者的伏立康唑劑量降至7.3 mg/kg/劑,伏立康唑劑量需求降低了45%。

基于上述研究,在ECMO患者中,需要增加伏立康唑的常規(guī)用藥劑量,但必須同時(shí)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)Cmin和Cmax水平,在ECMO撤機(jī)后還應(yīng)根據(jù)經(jīng)驗(yàn)減少患者的伏立康唑劑量以避免不良事件的發(fā)生。

3.2 卡泊芬凈

卡泊芬凈兼有親水及親脂基團(tuán)(log P 0.17),蛋白結(jié)合率高(97%),41%經(jīng)尿液排泄、35%經(jīng)糞便排泄。

Shekar等進(jìn)行的成人ECMO體外實(shí)驗(yàn)得出ECMO回路中卡泊芬凈的24 h平均藥物丟失率為44%［5］。該團(tuán)隊(duì)在綿羊模型中進(jìn)行的PK分析也顯示與健康綿羊相比,接受ECMO支持的綿羊卡泊芬凈的血藥濃度顯著降低［46］。一項(xiàng)體內(nèi)實(shí)驗(yàn)的病例報(bào)告報(bào)道了與體外研究及動(dòng)物模型相似的結(jié)果。在一項(xiàng)接受標(biāo)準(zhǔn)劑量卡泊芬凈治療的ECMO患者的病例報(bào)告中,其卡泊芬凈血清濃度低于檢測(cè)閾值［47］。而其他體內(nèi)實(shí)驗(yàn)則提示ECMO并不會(huì)影響卡泊芬凈的PK特征。一項(xiàng)研究招募了12名接受ECMO支持和7名未接受ECMO支持的肺移植受者,發(fā)現(xiàn)ECMO患者、非ECMO患者和自身對(duì)照組(ECMO撤機(jī)后繼續(xù)監(jiān)測(cè)血藥濃度)之間的卡泊芬凈PK參數(shù)和血藥濃度沒(méi)有顯著差異［48］。類似的一個(gè)病例報(bào)告也顯示ECMO期間70 mg,qd的劑量可以維持足夠的卡泊芬凈血藥濃度水平［44］。鑒于這些研究的ECMO患者間的差異較大,且總樣本量很小,因此很難得出統(tǒng)一的結(jié)論。

綜合上述文獻(xiàn)的結(jié)果,ECMO期間是否需要改變卡泊芬凈的常規(guī)用藥劑量尚存在爭(zhēng)議,仍需要根據(jù)臨床實(shí)際病情及TDM結(jié)果來(lái)及時(shí)調(diào)整。

3.3 米卡芬凈

米卡芬凈具有很高的蛋白結(jié)合率(>99%),為親水性藥物(log P-1.5),主要經(jīng)糞便排泄。

Watt等［49］在12名兒童中進(jìn)行了一項(xiàng)開放性PK研究,分別接受米卡芬凈的預(yù)防劑量(4 mg/kg/d)和治療劑量(8 mg/kg/d)。與同期未接受ECMO支持的兒童相比,ECMO患者米卡芬凈的Vd值高出20%～90%(0.34～0.54 L/kg)。Watt建議分別以2.5和5 mg/kg/d的劑量預(yù)防和治療兒童侵襲性念珠菌病。該團(tuán)隊(duì)進(jìn)行的體外研究的結(jié)果顯示,ECMO運(yùn)轉(zhuǎn)24 h時(shí),米卡芬凈的藥物丟失率為57%～74%［50］。與Watt團(tuán)隊(duì)的研究結(jié)果相反,另一項(xiàng)在12名成年ECMO患者中進(jìn)行的前瞻性觀察性研究發(fā)現(xiàn),米卡芬凈的PK參數(shù)沒(méi)有明顯改變［51］。這可能是由于兒童ECMO回路的引入對(duì)于其Vd的改變較成人更為明顯。因此建議在兒童ECMO患者中加大米卡芬凈的劑量,在成人ECMO患者中可考慮維持常規(guī)劑量并進(jìn)行TDM。但目前關(guān)于米卡芬凈的研究有限,當(dāng)前結(jié)論仍需進(jìn)一步研究證實(shí)。

3.4 氟康唑

氟康唑是親脂性較弱(log P 0.5)、蛋白質(zhì)結(jié)合率低(11～12%)的時(shí)間依賴性抗真菌藥物,主要經(jīng)腎臟清除。

體外研究的結(jié)果并未發(fā)現(xiàn)ECMO對(duì)氟康唑血藥濃度的影響。Shekar等［5］進(jìn)行的成人ECMO體外實(shí)驗(yàn)得出ECMO 回路中氟康唑的24 h 平均藥物丟失率為9%。該團(tuán)隊(duì)在綿羊模型中進(jìn)行的PK分析也顯示健康綿羊與接受ECMO 支持的綿羊氟康唑的血藥濃度沒(méi)有顯著差異［46］。

目前只有Watt團(tuán)隊(duì)對(duì)ECMO患兒的氟康唑PK特征進(jìn)行了體內(nèi)研究。Watt等［52］在10例ECMO嬰兒上進(jìn)行的氟康唑PK試驗(yàn)表明,與未接受ECMO支持的重癥嬰兒相比,氟康唑的Vd明顯升高,但CL卻相似。對(duì)于接受ECMO 支持的嬰兒,氟康唑的預(yù)防劑量為每周25 mg/kg,治療劑量為每日12 mg/kg,最終有78%的嬰兒達(dá)到了預(yù)防目標(biāo),而只有11%的嬰兒達(dá)到了治療目標(biāo)。該團(tuán)隊(duì)隨后進(jìn)行了包括21名接受ECMO支持的嬰兒、兒童和19名未接受ECMO支持的重癥嬰兒在內(nèi)的群體PK分析［53］。結(jié)果顯示,接受ECMO支持的兒童Vd升高約40%。因此,上述研究結(jié)果建議針對(duì)感染侵襲性念珠菌并接受ECMO支持的兒童,氟康唑負(fù)荷劑量需增加至35 mg/kg。然而,對(duì)于成人ECMO患者來(lái)說(shuō),仍需要進(jìn)一步的體內(nèi)研究的數(shù)據(jù)來(lái)明確ECMO期間的氟康唑給藥方案。

4 結(jié)論與展望

本綜述總結(jié)了ECMO對(duì)抗菌藥物PK影響的現(xiàn)有文獻(xiàn),并提供了一些藥物的合理劑量推薦。目前已經(jīng)有大量的體內(nèi)及體外實(shí)驗(yàn)對(duì)ECMO期間抗菌藥物的劑量進(jìn)行了探索,現(xiàn)有證據(jù)建議ECMO期間需要增加替考拉寧、亞胺培南、利奈唑胺、伏立康唑的用藥劑量,而暫可沿用阿奇霉素、環(huán)丙沙星、替加環(huán)素的常規(guī)用藥劑量(表1)。不可否認(rèn)的是,我們當(dāng)前的證據(jù)仍然存在不少局限:首先,ECMO對(duì)每種藥物的影響是特異的,需要對(duì)每種藥物單獨(dú)進(jìn)行試驗(yàn)。其次,ECMO的影響可能因患者年齡、病種等自身?xiàng)l件及ECMO回路類型而異,針對(duì)不同的人群及ECMO類型,現(xiàn)有的結(jié)論并不一定適用。

表1 ECMO期間抗菌藥物的PK改變及給藥建議Tab.1 Pharmacokinetic changes and administration recommendations of antimicrobial agents during ECMO support

盡管在ECMO期間進(jìn)行了較多的藥代動(dòng)力學(xué)研究,但由于樣本量小、方法差異以及缺乏對(duì)照組等問(wèn)題,尚難以制定ECMO期間抗菌藥物給藥方案的指南。由于ECMO以及危重患者本身的病理生理?xiàng)l件帶來(lái)的PK變化,常規(guī)開展TDM將有利于防止血藥濃度不足的發(fā)生,并降低ECMO期間發(fā)生不良事件的可能性。將來(lái),我們?nèi)孕枰褂米钚碌腅CMO技術(shù)以及適當(dāng)?shù)膶?duì)照組在成人ECMO患者中進(jìn)行大型PK試驗(yàn),以開發(fā)基于PK/PD模型的給藥指南,用于臨床實(shí)踐。