文/高海涵

皮膚T細(xì)胞淋巴瘤代表了一類由皮膚歸巢惡性T淋巴細(xì)胞克隆性增生引起的疾病。覃樣肉芽腫是CTCL的最常見亞型，以皮膚常駐的效應(yīng)性記憶性T細(xì)胞的克隆性增生為特征；Sezary綜合征是一種白血病的類型，以中心記憶性T細(xì)胞的克隆性增生為特征。其他亞型還包括淋巴瘤樣丘疹病、原發(fā)性皮膚間變性大細(xì)胞淋巴瘤和其他罕見的原發(fā)性皮膚外周T細(xì)胞淋巴瘤等。針對CTCL的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，也缺乏特異性的分子標(biāo)志物用于指導(dǎo)臨床的輔助診斷、分期、治療及預(yù)后評估。近年來一些靶向治療的手段逐漸涌現(xiàn)，但是總體來說這些治療措施的療效有限。因此，從CTCL的分子機(jī)制入手，綜述性研究CTCL發(fā)病信號中傳導(dǎo)通路相關(guān)因子。

1 JAK-STAT信號通路

JAK-STAT通路是細(xì)胞因子刺激T細(xì)胞的關(guān)鍵通路[1]。JAK是一類非跨膜型的酪氨酸激酶，包括JAK1、JAK2、JAK3和酪氨酸激酶2[2]。JAK可以和細(xì)胞因子受體的胞內(nèi)段耦聯(lián)，受體和配體結(jié)合后通過磷酸化激活，進(jìn)而使STAT蛋白二聚化導(dǎo)致核位移和調(diào)控T細(xì)胞增殖、分化和凋亡的基因轉(zhuǎn)錄激活[3]。研究表明JAK-STAT通路在CTCL患者中異常激活[4-5]。反復(fù)的功能獲得性突變使JAK1、JAK3、STAT3和STAT5B異常激活[3]。JAK1和JAK3的突變聚集在編碼蛋白的假激酶結(jié)構(gòu)域，將會(huì)導(dǎo)致激酶的組成性激活[4-6]。STAT3和STAT5B的突變聚集在負(fù)責(zé)蛋白質(zhì)二聚化的Src樣同源（SH2）結(jié)構(gòu)域的基因部分[7]。SH2結(jié)構(gòu)域的活化將會(huì)導(dǎo)致蛋白磷酸化、二聚化和核定位的增強(qiáng)[8]。失調(diào)的STAT5B信號對于CTCL細(xì)胞的增殖非常關(guān)鍵，同時(shí)抑制正常T細(xì)胞對于CTCL細(xì)胞的免疫作用。目前FDA批準(zhǔn)的JAK抑制劑如Tofacitinib（托法替尼）和Ruxolitinib（魯索替尼）已經(jīng)被證實(shí)能夠有效抑制CTCL細(xì)胞系的增殖和細(xì)胞活性[3]，或許在將來能夠被證明對于患者的預(yù)后有所改善。

2 NF-κB信號通路

核因子 -κB（nuclear factor-κB）是 Rel家族的轉(zhuǎn)錄因子，是調(diào)節(jié)T細(xì)胞功能的中心環(huán)節(jié)和TCR激活的下游，激活的NF-κB能夠促進(jìn)細(xì)胞增殖和抑制凋亡[10]，多項(xiàng)研究表明NF-κB在CTCL中組成性激活[3]。（1）TNFRSF1B編碼的TNFR2是TNF受體超家族的成員，正常條件下只有細(xì)胞因子配體（TNFα）出現(xiàn)時(shí)才激活NF-κB信號通路。但在11%的MF和18%的SS患者中可以觀察到TNFRSF1B的點(diǎn)突變或擴(kuò)增[11-13]。在TNFR2突變的CTCL中，TNFR2將會(huì)被激活并聚集在TRAF2調(diào)節(jié)域，導(dǎo)致NF-κB的非配體依賴激活[13]。（2）CARD11是TCR介導(dǎo)的NF-κB活化所需的多結(jié)構(gòu)接頭蛋白，CARD11的突變在MF和SS中都可以被發(fā)現(xiàn)[1]。CARD11的基因的突變或拷貝數(shù)增加將促使NF-κB組成性激活[11]。這些研究表明異常的NF-κB通路在CTCL的發(fā)病中起關(guān)鍵作用，在未來有潛力成為治療的重要靶點(diǎn)。

3 TCR信號通路

TCR信號作為T細(xì)胞行使正常功能、維持T細(xì)胞的活化和增殖的關(guān)鍵信號，多項(xiàng)研究都發(fā)現(xiàn)其在CTCL細(xì)胞中高度激活。（1）CD28是T細(xì)胞表面的共刺激分子，和CD80/CD86結(jié)合，促進(jìn)T細(xì)胞產(chǎn)生增殖信號和抗凋亡蛋白。在CTCL中，CD28的單核苷酸突變?nèi)吭诎鈪^(qū)域，這些突變會(huì)使CD28對于CD80/CD86的親和力增加，同時(shí)使突變T細(xì)胞IL-2的表達(dá)水平上升[7]。（2）CTCL-4和CD28同源，但對T細(xì)胞的活化有相反的作用，CTLA-4對于CD80/CD86的親和力是CD28的50到200倍[14]。一小部分病例報(bào)道CD28和CTLA-4的框內(nèi)基因融合，使CD28的胞外區(qū)對于配體的親和力上升，增強(qiáng)配體依賴的TCR信號[3]。（3）PD-1是一種共抑制分子，產(chǎn)生對于T細(xì)胞的抑制和凋亡信號。編碼PD-1的基因PDCD1被發(fā)現(xiàn)在5%的CTCL病例中出現(xiàn)雙側(cè)等位基因缺失，15%的病例中出現(xiàn)單側(cè)等位基因缺失[7]，PDCD1的突變和缺失被認(rèn)為和腫瘤細(xì)胞抗凋亡有關(guān)[3]。對于TCR信號通路異常的研究有利于相應(yīng)靶向藥物的開發(fā)。

綜上所述，盡管CTCL的發(fā)病中信號通路的異常錯(cuò)綜復(fù)雜，但目前已經(jīng)對一些關(guān)鍵異常信號通路有相當(dāng)深入的了解。可以預(yù)見的是隨著未來對相關(guān)信號通路異常的深入研究，必然會(huì)有相應(yīng)新型靶向藥物能夠應(yīng)用于CTCL患者，為他們的生存的時(shí)間延長和質(zhì)量改善帶來希望。