楊主敏， 黃星， 劉淑卿， 李娟娟， 王鮮**

(1.貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院 眼科， 貴州 貴陽(yáng) 550004； 2.云南省第二人民醫(yī)院 眼科， 云南 昆明 650021)

年齡相關(guān)性黃斑變性(age-related macular degeneration，AMD)是指由多種因素導(dǎo)致的黃斑區(qū)結(jié)構(gòu)衰老性改變[1]。根據(jù)臨床癥狀不同AMD可分為萎縮性(干性)與滲出性(濕性)2種類(lèi)型，雖然臨床上常以萎縮性為主[2]，濕性?xún)H占AMD的10%左右，但濕性患者的視力喪失率卻處于極高水平[3]。濕性AMD以脈絡(luò)膜新生血管形成為主要特點(diǎn)，新生血管可通過(guò)破裂的Bruch膜進(jìn)入視網(wǎng)膜色素上皮下或視網(wǎng)膜神經(jīng)上皮下組織而出現(xiàn)滲出、出血及晚期瘢痕的形成，這也是濕性患者視力喪失的主要原因[4]。對(duì)于濕性AMD臨床尚無(wú)特效治療藥物，多以雷珠單抗、康柏西普等抗新生血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)類(lèi)藥物進(jìn)行治療[5]。光學(xué)相干斷層掃描血管成像(optical coherence tomography angiography，OCTA)是一種分辨率高、無(wú)需使用造影劑即可觀察視網(wǎng)膜和脈絡(luò)膜循環(huán)的新技術(shù)[6]。目前，采用OCTA評(píng)價(jià)藥物治療AMD的報(bào)道尚不多見(jiàn)。因此，本研究對(duì)60例(68眼)濕性AMD患者采用抗VEGF藥物康柏西普玻璃體腔注射治療，然后采用OCTA法檢測(cè)治療前后患眼的脈絡(luò)膜新生血管面積、黃斑區(qū)血流密度改變，以更直接評(píng)價(jià)玻璃體腔注射康柏西普的臨床效果，報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年5月—2019年5月收治的60例(68眼)濕性AMD患者為受試對(duì)象，其中男33例(36眼)、女27例(32眼)，左眼24只、右眼44只，年齡50～85歲、平均(65.28±8.54)歲。研究符合醫(yī)院倫理委員會(huì)制定的倫理要求，所有患者均簽署知情同意書(shū)。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡≥50歲；(2)散瞳后經(jīng)裂隙燈、眼底照相、眼底熒光血管造影等檢查診斷為濕性AMD；(3)可完成研究、并接受隨訪。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)對(duì)造影劑過(guò)敏者；(2)既往接受過(guò)光動(dòng)力療法治療、玻璃體腔注射或其他抗VEGF藥物治療；(3)既往接受過(guò)玻璃體腔注射曲安奈德、內(nèi)眼手術(shù)治療者；(4)既往有外傷史、或行眼底激光光凝治療者；(5)存在黃斑裂孔、糖尿病視網(wǎng)膜病變等其他眼底疾病者；(6)屈光介質(zhì)渾濁、對(duì)眼底成像造成嚴(yán)重影響者。

1.2 治療方法

所有患者均接受玻璃體腔注射康柏西普治療。鹽酸奧布卡因表面麻醉后，于顳下方角膜緣外3.5 mm處、與鞏膜面呈90°刺入眼內(nèi)，向玻璃體腔緩慢注入康柏西普；注射完畢后，拔出并按壓30 s；測(cè)眼壓正常，以妥布霉素地塞米松眼膏涂眼包扎。術(shù)后給予妥布霉素滴眼液滴眼，1月隨訪1次，病情無(wú)好轉(zhuǎn)則重復(fù)經(jīng)玻璃體腔注射康柏西普治療。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1視力改善情況 分別于治療前及治療后1個(gè)月時(shí)，采用WHO的視力分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)患者的最佳矯正視力(BCVA)進(jìn)行檢測(cè)，以0.5%復(fù)方托吡卡胺滴眼液散瞳，驗(yàn)光確定視力。

1.3.2OCTA指標(biāo)檢測(cè) 分別于治療前及治療后1個(gè)月時(shí)，采用OCTA檢測(cè)患眼的脈絡(luò)膜新生血管面積(CNV)、中心凹淺層的黃斑厚度及血管血流密度、中心凹旁淺層的黃斑厚度及血管血流密度。

1.3.3血清學(xué)指標(biāo) 分別于治療前及治療后1個(gè)月時(shí)，取患者空腹靜脈血5 mL，分離血清，以免疫速率散射比濁法檢測(cè)血清中C反應(yīng)蛋白(CRP)水平，以ELISA法檢測(cè)血清中VEGF含量。

1.3.4不良反應(yīng)發(fā)生情況 觀察治療過(guò)程中有無(wú)視網(wǎng)膜脫離、玻璃體積血、醫(yī)源性白內(nèi)障等并發(fā)癥發(fā)生。

1.3.5治療后1個(gè)月時(shí)阿姆斯勒方格表(Amsler表)檢查結(jié)果 綜合其他文獻(xiàn)描述自擬Amsler表，檢查方格線(xiàn)條曲直性、粗細(xì)均勻、清晰度變化。臨床治愈為完全恢復(fù)正常，顯效為大部分癥狀改善，有效為部分癥狀好轉(zhuǎn)，無(wú)效為上述癥狀無(wú)改善甚至加重。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 視力、眼壓改善情況

治療后1個(gè)月時(shí)，有60只患眼的視力提高、2只患眼的視力下降、6只患眼的視力穩(wěn)定，有效率為88.24%。如表1所示，與治療前比較，治療后1個(gè)月BCVA視力明顯提高，眼壓較治療前明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表1 治療前及治療后1個(gè)月時(shí)68只患眼的視力和眼壓比較

2.2 OCTA檢查指標(biāo)

術(shù)后1個(gè)月時(shí)，患眼的CNV較治療前縮小，中心凹黃斑厚度、中心凹旁黃斑厚度、中心凹淺層血管血流密度也較治療前減少，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；但術(shù)后1個(gè)月時(shí)的中心凹旁淺層血管血流密度與術(shù)前比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表2。

表2 治療前及治療后1個(gè)月時(shí)68只患眼的OCTA檢查結(jié)果

2.3 血清CRP、VEGF水平

結(jié)果顯示，治療后1個(gè)月時(shí)60例患者血清CRP、VEGF水平均較治療前下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 治療前及治療后1個(gè)月時(shí)60例患者血清CRP、VEGF水平

2.4 并發(fā)癥發(fā)生情況

治療過(guò)程中，60例(68眼)接受玻璃體腔康柏西普注射后，有3眼出現(xiàn)結(jié)膜下出血，未給予特殊處理，1周后恢復(fù)正常，所有患眼無(wú)視網(wǎng)膜脫離、玻璃體積血、醫(yī)源性白內(nèi)障等嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生。

2.5 Amsler表檢查結(jié)果

治療后1個(gè)月時(shí)，68只患眼的Amsler表方格線(xiàn)條曲直性、粗細(xì)均勻性、清晰度變化臨床治愈36眼、顯效26眼、有效3眼、無(wú)效3眼，總有效率為95.59%。

3 討論

AMD為導(dǎo)致老年人視力損傷的常見(jiàn)原因之一，根據(jù)眼底表現(xiàn)差異可分為干性AMD與濕性AMD[7]。發(fā)病初期，患者可無(wú)任何臨床癥狀，僅有視物變形、視物暗點(diǎn)等出現(xiàn)[8]，不易與其他眼部疾病鑒別，導(dǎo)致病情遷延、延誤治療。濕性AMD的臨床治療以抗VEGF藥物為主，其中康柏西普為我國(guó)自主研發(fā)的新型人源化抗VEGF藥物，可使VEGF及其降解產(chǎn)物的活性下降，藥效可滲透視網(wǎng)膜全層。通過(guò)玻璃體腔注射給藥方式，可使藥物結(jié)合VEGF受體，抑制脈絡(luò)膜新生血管生長(zhǎng)，從而減少、控制視網(wǎng)膜水腫及滲出[9-10]。康柏西普還可降低脈絡(luò)膜血管通透性，減輕脈絡(luò)膜血管擴(kuò)張，使治療后黃斑中心凹下脈絡(luò)膜厚度下降，改善脈絡(luò)膜血管通透性、血管阻力及血流量[11]，促進(jìn)疾病恢復(fù)。

既往AMD診斷依賴(lài)于熒光素鈉眼底血管造影(FFA)、吲哚青綠眼底血管造影(ICGA)等有創(chuàng)檢查，且檢查過(guò)程中需采用吲哚菁綠、熒光素等造影劑，患者可有惡心、嘔吐、過(guò)敏等造影劑反應(yīng)出現(xiàn)[11]。此外，F(xiàn)FA、ICGA提供的圖像為二維圖像，易受液體、出血、色素、纖維化等因素影響，而無(wú)法清晰顯示深層的血管異常[12]。光學(xué)相干斷層掃描(OCT)為目前AMD診斷、治療的常用成像方式，可監(jiān)測(cè)視網(wǎng)膜、淺層脈絡(luò)膜結(jié)構(gòu)變化，與FFA等傳統(tǒng)檢查相比，該技術(shù)更簡(jiǎn)便、快捷，對(duì)患者創(chuàng)傷小，利于給醫(yī)師提供視網(wǎng)膜、脈絡(luò)膜特征性橫斷面及Enface影像[13]，從而使及時(shí)作出診斷及判斷治療效果。但OCT檢查無(wú)法顯示CNV的血流狀態(tài)，也無(wú)法鑒別視網(wǎng)膜下纖維化、出血、鄰近視網(wǎng)膜組織等[14-15]。OCTA為在OCT基礎(chǔ)上發(fā)展而來(lái)的新型影像技術(shù)，除可提供OCT圖像外，還可顯示全層視網(wǎng)膜、淺層脈絡(luò)膜血管系統(tǒng)的血流信息。此外，OCTA具備三維重建功能，可將視網(wǎng)膜淺層、深層、淺層脈絡(luò)膜的血流信號(hào)分層顯示，從而更準(zhǔn)確反應(yīng)病灶血流情況及病灶形態(tài)[16]。

有研究表明，OCTA在監(jiān)測(cè)抗VEGF治療AMD中具有重要的意義[17-18]。通過(guò)OCTA的成像方法，可發(fā)現(xiàn)既往無(wú)法發(fā)現(xiàn)的抗VEGF治療后對(duì)視網(wǎng)膜、脈絡(luò)膜表層血流密度、CNV、中央視網(wǎng)膜厚度等變化。本研究中，OCTA觀察明確濕性AMD患者在接受融合蛋白類(lèi)藥物治療后1個(gè)月時(shí)的CNV明顯較治療前減少，黃斑中心凹厚度、黃斑中心凹旁厚度均較治療前減少。中心凹淺層血流密度較治療前減少。這與Ga等[19]的研究結(jié)論一致。患者經(jīng)抗VEGF治療后視力好轉(zhuǎn)，視網(wǎng)膜黃斑中心凹厚度(CRT)降低，CNV血流面積縮小。無(wú)血流信號(hào)的部位可能為無(wú)血液流動(dòng)或血流速度下降致相應(yīng)部位的一部分CNV不能檢出，作者認(rèn)為該結(jié)果可提示CNV的病灶面積縮小或活動(dòng)性下降，其變化對(duì)判斷CNV病灶大小或活動(dòng)性的變化有一定臨床意義。說(shuō)明OCTA可評(píng)估抗VEGF治療過(guò)程中的新生血管叢的動(dòng)態(tài)變化，從而為臨床醫(yī)師診斷、評(píng)估治療效果提供參考。AMD發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中，伴隨明顯的炎癥反應(yīng)及血管生成[20-21]，故本研究觀察了治療后CRP、VEGF含量，結(jié)果表明康柏西普治療可抑制VEGF分泌，抑制病理性新生血管形成的發(fā)生。CRP為炎癥反應(yīng)的重要蛋白，可識(shí)別異體抗原，激活補(bǔ)體系統(tǒng)，在受到創(chuàng)傷/刺激時(shí)含量升高。經(jīng)治療后CRP水平明顯下降，說(shuō)明康柏西普可抑制AMD患者炎癥反應(yīng)。治療后視力、眼壓均有明顯的改善，且治療過(guò)程中無(wú)明顯不良反應(yīng)發(fā)生。說(shuō)明融合蛋白類(lèi)藥物治療濕性AMD安全可靠。

綜上所述，康柏西普治療濕性AMD，可有效改善視力、眼壓，OCTA顯示術(shù)后黃斑厚度、中心凹淺層血管血流密度較治療前減少，炎癥程度減輕，無(wú)明顯不良反應(yīng)，適于在臨床推廣應(yīng)用。