王瑞芝， 陳武飛， 徐杰， 張?zhí)煊辏?滑炎卿， 李銘， 李仕紅

(復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院 放射科， 上海 200040)

乳腺癌(breast cancer, BC)是女性最常見的惡性腫瘤，近來發(fā)病率逐年上升并呈年輕化趨勢(shì)[1]。三陰性乳腺癌(triple negative breast cancer, TNBC)是指雌激素受體(estrogen receptor, ER)、孕激素受體(PR)和人表皮生長(zhǎng)因子受體2(HER-2)表達(dá)均為陰性的BC患者，占BC的15%～20%[2-3]，具有惡性程度高、易轉(zhuǎn)移、好復(fù)發(fā)及預(yù)后差等特點(diǎn)[4-6]。早診斷、早治療是TNBC治療的首要原則，乳腺鉬靶治療和超聲對(duì)BC的診斷，具有重要的意義[7]。目前，免疫組織化學(xué)檢查是診斷TNBC的金標(biāo)準(zhǔn)[8]，而磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)仍是診斷乳腺疾病最敏感的影像學(xué)方法[9]，既往關(guān)于MRI對(duì)TNBC的診斷價(jià)值的研究多為單因素分析，關(guān)于多因素分析的報(bào)道較少，本研究在單因素分析的基礎(chǔ)上采用多因素回歸分析有差異的指標(biāo)，獲得TNBC的獨(dú)立影響因素，采用MRI影像學(xué)特征因素的受試者工作特征(ROC)曲線下面積(AUC)評(píng)價(jià)這些獨(dú)立影響因素及聯(lián)合分析對(duì)TNBC的診斷價(jià)值，報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料

收集2016年1月—2019年3月收治的134例經(jīng)病理證實(shí)為BC病例的臨床及術(shù)前MRI資料。根據(jù)免疫組織化學(xué)結(jié)果，將48例TNBC患者作為TNBC組， 86例非三陰性乳腺癌(non-triple negative breast cancer, nTNBC)患者作為nTNBC組，患者年齡28～59歲、平均(45.9±4.5歲)，均為女性。本研究為回顧性研究，均獲患者或家屬知情同意。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)有完整的乳腺M(fèi)RI影像學(xué)資料；(2)病理分型證實(shí)；(3)惡性腫瘤組織經(jīng)ER、PR及HER2免疫組織化學(xué)染色明確分子亞型。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)影像學(xué)和臨床資料缺失者；(2)哺乳期患者；(3)拒絕手術(shù)或不能耐受手術(shù)者；(4)出現(xiàn)惡病質(zhì)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移不符合手術(shù)指征者；(5)術(shù)前接受過內(nèi)分泌及其他化療者。

1.2MRI檢查方法 采用SIEMENS Magnetom Avanto 1.5 T超導(dǎo)型MRI成像系統(tǒng)，乳腺專用線圈?；颊吒┡P位且雙乳自然下垂于乳腺專用線圈內(nèi)。禁飲食4～6 h，檢查前訓(xùn)練患者呼吸，以避免呼吸運(yùn)動(dòng)偽影。掃描序列及參數(shù)：(1)橫斷位脂肪抑制T2強(qiáng)加成像[T2WI，TR 11 271.4 ms、TE 74 ms，翻轉(zhuǎn)角80°、層厚4 mm、層間距0.8 mm、視野(FOV)320 mm×320 mm、矩陣576×403、激勵(lì)次數(shù)]；(2)橫斷位彌散加權(quán)成像(DWI，TR 3 000 ms、TE 70 ms、翻轉(zhuǎn)角10°、層厚5 mm、層間距2 mm、FOV 340 mm×340 mm、矩陣192×192、激勵(lì)次數(shù)1、b值為800 s/mm2及1 000 s/mm2)，表觀彌散系數(shù)(ADC)圖由自帶軟件生成；(3)動(dòng)態(tài)增強(qiáng)采用Vibe-T1WI技術(shù)(TR 5.16 ms、TE 1.5 ms、翻轉(zhuǎn)角10°、層厚1.2 mm、層間距0.24 mm、FOV 340 mm×340 mm、矩陣448×386、激勵(lì)次數(shù)4、圖像采集時(shí)間分別于造影劑注入前及注入后70、130、190、250及310 s)；(4)矢狀位脂肪抑制T1WI于動(dòng)態(tài)增強(qiáng)檢查后進(jìn)行(TR 26 ms、TE 6.41 ms、翻轉(zhuǎn)角10°、層厚4 mm、層間距1 mm、FOV 340 mm×340 mm、矩陣448×386、激勵(lì)次數(shù)1)。對(duì)比劑采用釓噴酸葡甲胺(Gd-DTPA)，于肘前靜脈注射，劑量0.2 mL/kg，注射流率2.5 mL/s。

1.3觀察指標(biāo)

1.3.1臨床資料和病理學(xué)結(jié)果分析 比較2組患者的臨床資料(包括年齡、腫瘤大小、絕經(jīng)情況及BC家族史)、病理學(xué)結(jié)果(包括腫瘤病理類型、病理分級(jí))。所有術(shù)后切除的腫瘤組織均采用常規(guī)石蠟包埋，連續(xù)切片(5 μm)，分別行HE染色和ER、PR及HER2的免疫組織化學(xué)染色，所有病理圖片均由同一高年資病理醫(yī)師進(jìn)行審閱、判斷腫瘤病理分型、分期和染色結(jié)果；指標(biāo)陰性的標(biāo)準(zhǔn)為ER和PR(細(xì)胞核表達(dá))、HER2(細(xì)胞膜表達(dá))染色切片中小于10%腫瘤細(xì)胞染色。

1.3.2MRI特征指標(biāo) 比較2組患者M(jìn)RI特征指標(biāo)[(病灶數(shù)目、腫瘤形態(tài)、強(qiáng)化方式、T2WI信號(hào)、瘤周血管增多、邊界、時(shí)間-信號(hào)強(qiáng)度曲線(time-signal intensity curve, TIC)大小及ADC值]。由5名經(jīng)驗(yàn)豐富的放射診斷醫(yī)師(2名主治、2名副主任、1名主任醫(yī)師)根據(jù)MRI乳腺影像報(bào)告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)(breast imaging and reporting data system magnetic resonance imaging, BI-RADS)進(jìn)行診斷，同時(shí)對(duì)患者的MRI圖像進(jìn)行形態(tài)學(xué)瘤周血管分析，根據(jù)文獻(xiàn)[10]分為血管增多和無變化，血管增多定義為患側(cè)乳腺與健側(cè)比較血管數(shù)差值≥2或有2支以上血管進(jìn)入腫瘤內(nèi)(血管長(zhǎng)度≥3 cm且直徑≥2 mm，或長(zhǎng)度<3 cm但直徑≥3 mm)。感興趣區(qū)(region of interest, ROI)由人工手動(dòng)勾勒，在動(dòng)脈期或DWI序列中盡量選擇強(qiáng)化明顯、信號(hào)均勻的腫瘤實(shí)性成分，避開壞死、囊變區(qū)以及異常強(qiáng)化的血管區(qū)域，同時(shí)繪制TIC曲線，分為流入型、平臺(tái)型和流出型。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 臨床及病理資料

如表1所示，2組患者年齡、病理類型及分級(jí)比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；而2組患者的瘤體大小、絕經(jīng)情況及家族史比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。2組患者均以浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌為主，其次為浸潤(rùn)性小葉癌， TNBC組還有浸潤(rùn)性導(dǎo)管內(nèi)癌(10.4%)和基地樣癌(6.2%)，而nTNBC組浸潤(rùn)性導(dǎo)管內(nèi)癌(7.0%)較少、未見基地樣癌； 2組患者均未見到鱗癌、髓樣癌，TNBC組病理分級(jí)以Ⅲ級(jí)為主，nTNBC組以Ⅱ級(jí)為主，提示TNBC惡性程度明顯較nTNBC高。

表1 BC臨床資料及病理特征

2.2 MRI影像學(xué)特征的單因素分析

結(jié)果顯示，2組患者病灶數(shù)目、腫瘤形態(tài)、TIC及ADC值比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；而強(qiáng)化方式、T2WI信號(hào)、瘤周血管增多及邊界比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 BC患者的MRI影像學(xué)特征單因素分析

2.3 MRI影像學(xué)特征的多因素分析

將單因素分析中有差異的MRI特征指標(biāo)納入多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示病灶環(huán)形強(qiáng)化(OR=0.023, 95%CI為0.001～0.962)、高T2WI信號(hào)(OR=0.023, 95%CI為0.009～0.498)、瘤周血管增多(OR=0.036, 95%CI為0.003～0.378)為預(yù)測(cè)TNBC的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)，邊界光滑不是TNBC的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。見圖1及表3。

表3 BC患者M(jìn)RI特征的多因素分析

注：42歲TNBC患者的右乳外側(cè)象限長(zhǎng)約25 mm不規(guī)則分葉狀異常信號(hào)，輪廓毛糙、見短毛刺；T1等信號(hào)，T2邊緣高信號(hào)，DWI高信號(hào)，增強(qiáng)后明顯邊緣環(huán)形強(qiáng)化，內(nèi)后方見瘤周增多血管。

2.4 ROC曲線分析

根據(jù)多因素分析結(jié)果，繪制各MRI影像學(xué)特征因素的ROC曲線，分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，病灶強(qiáng)化方式AUC=0.736(95%CI為0.636～0.836)、T2WI信號(hào)AUC=0.693(95%CI為0.588～0.799)、瘤周血管情況AUC=0.778(95%CI為0.695,0.862)及聯(lián)合考慮(病變強(qiáng)化+T2WI+瘤周血管)AUC=0.976(95%CI為0.954,0.999)，提示聯(lián)合診斷的價(jià)值最高。見圖2。

圖2 病變強(qiáng)化方式、T2WI、瘤周血管及聯(lián)合影像學(xué)特征的ROC曲線

3 討論

TNBC是一類ER、PR及HER2表達(dá)均陰性的特殊BC類型，其生物學(xué)行為、免疫表型、對(duì)放化療的敏感性及預(yù)后都與nTNBC存在較大區(qū)別[2]。TNBC惡性程度高、侵襲性強(qiáng)、易轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)，治療難度大，預(yù)后較nTNBC差[11]；所以TNBC改善預(yù)后的關(guān)鍵在于早診斷、早干預(yù)。MRI診斷BC的優(yōu)勢(shì)明顯，特別是我國多為致密型乳腺，MRI檢查有助于降低其早期TNBC復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)[12]。但TNBC的MRI研究多集中在單因素分析的形態(tài)學(xué)(包括增強(qiáng)和彌散檢查)表現(xiàn)與病理或預(yù)后等的關(guān)系[13-16]，故本研究擬將MRI征象納入多因素研究并分析其診斷TNBC的價(jià)值。

本研究2組患者絕經(jīng)情況相似。同時(shí)，TNBC組年齡更小，與文獻(xiàn)一致[17]。有研究表明TNBC患者多呈家族史趨勢(shì)[18]，而本研究2組患者存在家族史比例均較低且差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與文獻(xiàn)不一，考慮可能與本研究病例偏倚或樣本較少有關(guān)。

本研究2組患者的主要病理類型均為浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌，除TNBC有3例基底樣癌，余均未見其它特殊病理類型。文獻(xiàn)報(bào)道TNBC病理類型以非特殊類型的浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌、化生性癌及髓樣癌等，基本與本研究病理類型一致[19]。此外，TNBC病理分級(jí)Ⅲ級(jí)占到了70.8%，明顯高于nTNBC(72.1%為Ⅱ級(jí))，提示TNBC惡性程度更高。而其TNBC病理表現(xiàn)多樣、免疫組織化學(xué)染色表達(dá)程度不一、異質(zhì)性明顯，這可能是其MRI征象多樣化的深層原因。

MRI征象方面，相對(duì)于nTNBC，TNBC的T2WI呈高信號(hào)，可能與TNBC惡性程度較高、腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)快、易發(fā)生內(nèi)部壞死、林巴細(xì)胞浸潤(rùn)等有關(guān)，與文獻(xiàn)類似[17]。其次，本研究TNBC瘤周血管明顯增多，這也體現(xiàn)TNBC惡性程度高、富血供、侵襲程度高的特點(diǎn)[20]。在強(qiáng)化程度方面，病灶的強(qiáng)化方式是具有特征性的MRI征象，TNBC更多呈環(huán)形強(qiáng)化(72.9%)[13，17-18]，而nTNBC則不同[21]，但部分作者對(duì)環(huán)形強(qiáng)化能否預(yù)測(cè)TNBC預(yù)后仍存在爭(zhēng)議[14]。這種環(huán)形強(qiáng)化是乳腺惡性病灶的特征，原因可能是血管生成和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子表達(dá)的增加、更高的組織病理學(xué)分級(jí)、更大的腫瘤大小(中心壞死區(qū)域更大及纖維化程度更高)、腋窩淋巴結(jié)受累、雌激素和孕激素受體表達(dá)[19-20，22]。本研究中，病灶邊界和ADC值在TNBC和nTNBC組間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而文獻(xiàn)提示TNBC多為邊緣光滑和高ADC值[6]，造成這種差異的原因尚不完全清楚，可能與MRI掃描參數(shù)、數(shù)據(jù)分析方法或患者選擇的差異有關(guān)。所以在日常的診斷分析中，仍需要具體分析病灶的形態(tài)和ADC值的，這將給診斷醫(yī)生一定的提示作用。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)，TNBC是一種預(yù)后更差的BC特殊類型，生物學(xué)行為獨(dú)特，部分MRI征象具有一定特征性，包括環(huán)形強(qiáng)化、T2WI高信號(hào)和瘤周血管增多，采用多指標(biāo)聯(lián)合評(píng)價(jià)有助于提高TNBC診斷的準(zhǔn)確性，從而有利于臨床治療方案的優(yōu)選。