王俐力，丁國范，楊麗杰，鄭佳玉

佳木斯市婦幼保健院婦產(chǎn)科，黑龍江佳木斯154000

卵巢癌是女性生殖系統(tǒng)常見的惡性腫瘤之一，病死率居婦科惡性腫瘤首位。由于卵巢位于盆腔深部，卵巢癌早期缺乏典型癥狀，無法及時發(fā)現(xiàn)病變，導致多數(shù)患者就診時已至晚期，錯失了最佳手術治療時機。此時手術已無法徹底清除病灶及控制腫瘤細胞擴散，化療是晚期卵巢癌的主要治療手段，目前臨床多以卡鉑聯(lián)合紫杉醇類藥物為首選化療方式?？ㄣK對腫瘤細胞的生長具有抑制作用；紫杉醇類藥物屬于植物類抗腫瘤藥物，可促進微管蛋白聚合，抑制腫瘤細胞的有絲分裂及惡性發(fā)展，其具有常規(guī)注射液及脂質(zhì)體兩種劑型，紫杉醇脂質(zhì)體的價格較高，故臨床應用較少。目前國內(nèi)外關于不同劑型紫杉醇療效、不良反應及預后的相關報道均較為少見，有研究發(fā)現(xiàn)紫杉醇脂質(zhì)體解決了紫杉醇不溶于水的難題，臨床療效較為理想，且有效降低了不良反應，然而該研究的樣本量相對不足，其有效性及安全性仍有待更多臨床試驗加以驗證。人附睪蛋白4（human epididymal protein 4，HE4）和糖類抗原 125（carbohydrate antigen 125，CA125）是常用于評估和診斷卵巢癌的腫瘤標志物，有研究發(fā)現(xiàn)HE4、CA125水平與卵巢癌預后均呈負相關，其水平越高，提示患者預后越差。本研究分析了不同劑型紫杉醇聯(lián)合卡鉑治療晚期卵巢癌患者的臨床療效及對血清HE4、CA125和T淋巴細胞亞群水平的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年6月至2020年6月佳木斯市婦幼保健院收治的晚期卵巢癌患者。納入標準：①符合2009美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）卵巢癌臨床實踐指南中卵巢癌的診斷標準；②經(jīng)組織病理活檢確診為卵巢癌；③年齡≥18歲；④病理分期為Ⅲ～Ⅳ期；⑤初診為卵巢癌，首次治療，無放化療史；⑥卡氏功能狀態(tài)評分≥60分；⑦生存期＞6個月。排除標準：①存在遠處轉移；②合并其他惡性腫瘤；③合并心、腦、肝、腎等器官功能障礙；④合并免疫系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病；⑤合并精神、智力障礙；⑥具有化療禁忌證；⑦病歷資料不完整。依據(jù)納入和排除標準，本研究共納入100例卵巢癌患者。根據(jù)治療方法的不同將患者分為觀察組（n=55）和對照組（n=45），觀察組患者予以紫杉醇脂質(zhì)體聯(lián)合卡鉑治療，對照組患者予以紫杉醇注射液聯(lián)合卡鉑治療。觀察組患者的年齡為43～72歲，平均（58.41±7.69）歲；絕經(jīng)42例，未絕經(jīng)13例；病理類型：漿液性腺癌23例，黏液性腺癌19例，子宮內(nèi)膜樣癌13例；病理分期：Ⅲ期29例，Ⅳ期26例。對照組患者的年齡為42～72歲，平均（57.79±7.52）歲；絕經(jīng)38例，未絕經(jīng)7例；病理類型：漿液性腺癌18例，黏液性腺癌16例，子宮內(nèi)膜樣癌11例；病理分期：Ⅲ期26例，Ⅳ期19例。兩組患者的年齡、絕經(jīng)情況、病理類型及病理分期比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

預處理：兩組患者均分別于應用紫杉醇前12、6 h給予口服地塞米松片20 mg，于應用紫杉醇前30 min給予地塞米松5 mg靜脈注射+苯海拉明50 mg肌內(nèi)注射+西咪替丁300 mg靜脈滴注，以預防過敏反應的發(fā)生。

對照組患者予以紫杉醇注射液聯(lián)合卡鉑治療。第1天給予傳統(tǒng)紫杉醇注射液175 mg/m，加入到5%葡萄糖注射液500 ml中，靜脈滴注3 h；第2天給予300 mg/m按照血藥濃度-時間曲線下面積（area under the curve，AUC）取5的卡鉑注射液，加入到5%葡萄糖注射液500 ml中，靜脈滴注2 h。

觀察組患者予以紫杉醇脂質(zhì)體聯(lián)合卡鉑治療。第1天給予注射用紫杉醇脂質(zhì)體175 mg/m，加入到5%葡萄糖注射液500 ml中，靜脈滴注3 h；第2天給予卡鉑注射液，劑量及方法同對照組。

兩組患者均每7天用藥1次，21天為1個化療周期，共治療6個周期。

1.3 觀察指標及評價標準

①兩組患者的臨床療效。依據(jù)《中國常見惡性腫瘤診治規(guī)范》中的實體瘤療效評價標準評價兩組患者的臨床療效：完全緩解，病灶完全消失；部分緩解，病灶體積縮小50%及以上；疾病穩(wěn)定，病灶體積縮?。?0%或增大≤25%；疾病進展，病灶體積增大＞25%或出現(xiàn)新病灶。總有效率=（完全緩解+部分緩解）例數(shù)/總例數(shù)×100%。②兩組患者的不良反應發(fā)生情況，包括血小板減少、白細胞減少、脫發(fā)、惡心嘔吐、面部潮紅及皮疹，其嚴重程度按世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）標準分為輕度（1級）、中度（2級）、重度（3級）、危及生命（4級）。③治療前后兩組患者的血清HE4、CA125水平。分別于治療前及治療1個周期、3個周期、6個周期后采集患者的清晨空腹靜脈血3 ml，3000 r/min離心10 min后分離血清，采用化學發(fā)光法檢測血清HE4、CA125水平，使用美國雅培公司i2000全自動電化學發(fā)光免疫分析儀及其配套試劑、校準物及質(zhì)控品。④治療前后兩組患者的T淋巴細胞亞群水平。分別于治療前和治療后采集患者外周血5 ml，采用美國BD公司FACSCantoⅡ全自動流式細胞分析儀檢測外周血T淋巴細胞亞群水平，包括 CD3、CD4、CD8水平，并計算CD4/CD8。

1.4 統(tǒng)計學方法

2 結果

2.1 臨床療效的比較

觀察組患者的總有效率為67.27%（37/55），與對照組患者的64.44%（29/45）比較，差異無統(tǒng)計學意義（

χ

=0.088，

P

=0.766）。（表1）

表1 兩組患者的臨床療效[ n（%）]

2.2 不良反應發(fā)生情況的比較

觀察組患者的不良反應總發(fā)生率為20.00%（11/55），明顯低于對照組的46.67%（21/45），差異有統(tǒng)計學意義（

χ

=8.088，

P

=0.004）。兩組患者大多數(shù)不良反應為1～2級，經(jīng)積極對癥處理后癥狀緩解，患者可耐受。（表2）

表2 兩組患者的不良反應發(fā)生情況[ n（%）]

2.3 血清HE 4水平的比較

治療前，兩組患者的血清HE4水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（

P

＞0.05）；治療1個周期、3個周期、6個周期后，兩組患者的血清HE4水平均低于本組治療前，且觀察組患者的血清HE4水平均低于同時間點對照組患者，差異均有統(tǒng)計學意義（

P

＜0.05）。（表3）

表3 治療前后兩組患者血清HE 4水平的比較（pmol/L，xx--± s）

2.4 血清CA125水平的比較

治療前，兩組患者的血清CA125水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（

P

＞0.05）；治療1個周期、3個周期、6個周期后，兩組患者的血清CA125水平均低于本組治療前，且觀察組患者的血清CA125水平均低于同時間點對照組患者，差異均有統(tǒng)計學意義（

P

＜0.05）。（表4）

表4 治療前后兩組患者血清CA125水平的比較（kU/L，± s）

2.5 T淋巴細胞亞群水平的比較

治療前，兩組患者的 CD3、CD4、CD8水平及CD4/CD8比較，差異均無統(tǒng)計學意義（

P

＞0.05）；治療后，兩組患者的 CD3、CD4、CD8水平及CD4/CD8比較，差異均無統(tǒng)計學意義（

P

＞0.05）；治療后，兩組患者的CD3、CD4水平及CD4/CD8均高于本組治療前，差異均有統(tǒng)計學意義（

P

＜0.05）；治療后，兩組患者的CD8水平與本組治療前比較，差異均無統(tǒng)計學意義（

P

＞0.05）。（表5）

表5 治療前后兩組患者 T淋巴細胞亞群水平的比較（± s）

3 討論

隨著中國人口老齡化的加劇，女性人群中卵巢癌的發(fā)病率呈遞增趨勢。大多數(shù)卵巢癌患者在出現(xiàn)明顯不適癥狀后才就診，導致疾病發(fā)展至晚期，錯過了手術根治機會。目前對于晚期卵巢癌患者，臨床多以紫杉醇聯(lián)合卡鉑化療為主要治療方式。近年來，國內(nèi)外均陸續(xù)有文獻報道紫杉醇脂質(zhì)體具有更強的抗腫瘤作用及更高的安全性。紫杉醇是天然抗腫瘤藥物，具有常規(guī)注射液及脂質(zhì)體兩種劑型。常規(guī)注射液使用時一般將聚氧乙基蓖麻油作為溶媒，在降解時會生成組胺等物質(zhì)，刺激補體系統(tǒng)，易引發(fā)過敏反應，同時聚氧乙基蓖麻油形成的微小顆?？砂∽仙即挤肿樱绊懫鋽U散及抗腫瘤功效；紫杉醇脂質(zhì)體是利用脂質(zhì)體雙分子層作為藥物載體，可減少溶媒引起的過敏反應，增強紫杉醇的水溶性及機體對紫杉醇的耐受力，提高靶向性。

本研究結果顯示，觀察組患者的總有效率為67.27%，與對照組患者的64.44%比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；觀察組患者的不良反應總發(fā)生率為20.00%，明顯低于對照組的46.67%，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01），與王玲歡和胡家紅及侯文杰等的研究結果具有一定的相似性。說明兩種劑型紫杉醇與卡鉑聯(lián)用均可發(fā)揮協(xié)同作用，從而達到一定的抗腫瘤目的，而紫杉醇脂質(zhì)體聯(lián)合卡鉑的療效略優(yōu)，且可降低患者的藥物不良反應，患者耐受性更好，安全性更高。紫杉醇脂質(zhì)體顆粒的直徑僅為500 nm，易通過腫瘤組織毛細血管壁進入腫瘤并在其內(nèi)部蓄積，同時脂質(zhì)體制劑具有被動靶向性，更易被單核巨噬細胞識別及吞噬，提高靶組織中的血藥濃度，以發(fā)揮更強的抗腫瘤作用。另一方面，紫杉醇脂質(zhì)體在肝脾等網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)較為發(fā)達的器官中分布較多，可以長時間保持相對高濃度，在機體內(nèi)形成緩釋藥物的儲備庫，也使得其臨床療效相對更佳。然而本研究的觀察組中仍有部分患者的治療效果不佳，可能與患者對化療藥物不敏感有關。本研究納入的病例數(shù)相對較少，后續(xù)仍需加大樣本量進一步驗證。

本研究結果顯示，治療1個周期、3個周期、6個周期后，觀察組患者的血清HE4和CA125水平均低于同時間點對照組患者，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。說明紫杉醇脂質(zhì)體聯(lián)合卡鉑治療可逐步降低患者的血清HE4、CA125水平，且幅度更明顯。HE4對卵巢上皮細胞具有極高的敏感性和器官特異性；CA125是胚胎發(fā)育時體腔上皮細胞表達而出生后極少表達的一種高分子糖蛋白，常用于診斷卵巢癌及評估療效。王琴等研究證實卵巢癌患者的血清HE4與CA125水平是影響患者預后的獨立危險因素，具有協(xié)助篩選預后不良患者的作用。何巍等研究發(fā)現(xiàn)，治療后隨訪半年，卵巢癌復發(fā)患者的血清HE4與CA125水平均高于未復發(fā)患者。本研究中，在治療進程中的不同時期，紫杉醇脂質(zhì)體聯(lián)合卡鉑對患者血清HE4與CA125水平的降低作用更為顯著，這意味著其作用效果更明顯，患者預后可能相對理想，同時提示臨床醫(yī)師對于治療前血清HE4、CA125水平較高的患者應優(yōu)先考慮予以紫杉醇脂質(zhì)體聯(lián)合卡鉑方案化療，以延長患者生存時間。T淋巴細胞亞群是反映機體內(nèi)細胞免疫功能的重要指標，根據(jù)功能不同將其分為CD3、CD4、CD8等亞群。本研究發(fā)現(xiàn)，治療后，兩組患者的CD3、CD4水平及CD4/CD8均高于本組治療前，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；治療后，兩組患者的CD3、CD4、CD8水平及CD4/CD8比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。說明兩種劑型紫杉醇的主要功能成分一致，聯(lián)合卡鉑治療在提高患者免疫功能方面無明顯差異。

綜上所述，紫杉醇脂質(zhì)體聯(lián)合卡鉑治療晚期卵巢癌患者的臨床療效略優(yōu)于紫杉醇注射液聯(lián)合卡鉑，前者的不良反應較少，安全性更好，且可顯著降低患者的血清HE4、CA125水平，提示預后相對較好，兩種劑型紫杉醇聯(lián)合卡鉑均可有效提高患者的免疫功能，且效果相當。