趙意

白蛋白結(jié)合型紫杉醇是一種新型的紫杉醇類抗腫瘤藥物,其以白蛋白為載體,避免了普通紫杉醇以聚氧乙烯蓖麻油為助溶劑所致的過(guò)敏反應(yīng),并提高了腫瘤組織中紫杉醇的濃度,有助于提升整體抗腫瘤療效和安全性［1］。注射用紫杉醇(白蛋白結(jié)合型) 在乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌、胰腺癌等惡性腫瘤中均應(yīng)用廣泛,但隨之而來(lái)的ADR 逐漸增多,主要涉及血液系統(tǒng)及非血液系統(tǒng)兩種ADR,包括骨髓抑制、消化系統(tǒng)反應(yīng)、神經(jīng)毒性、肌肉關(guān)節(jié)痛、肝功能異常等,特別是骨髓抑制、肝功能損傷,明顯限制了化療藥物使用劑量及療程,對(duì)整體療效的發(fā)揮有一定影響［2］。本研究進(jìn)一步分析注射用紫杉醇(白蛋白結(jié)合型) 在臨床應(yīng)用中ADR 發(fā)生情況,以期為臨床合理用藥提供參考,現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 回顧性分析2019 年12 月～2020 年10 月在本院使用注射用紫杉醇(白蛋白結(jié)合型) 治療的127 例惡性腫瘤患者的臨床資料,其中男74 例,女53 例；年齡34～78 歲,平均年齡(58.4±11.5)歲；原發(fā)惡性腫瘤中,非小細(xì)胞肺癌64 例,乳腺癌47 例,鼻咽癌16 例；初治51 例,復(fù)治76 例,其中接受過(guò)三線或三線以上治療方案的有84 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：所有患者均經(jīng)病理學(xué)、細(xì)胞學(xué)檢查證實(shí)為惡性腫瘤,病理分期在Ⅲ～Ⅳ期；具有CT 或磁共振(MRI)可供測(cè)量的客觀病灶；Karnofsky 功能評(píng)分≥60 分；預(yù)計(jì)生存時(shí)間≥3 個(gè)月；均行注射用紫杉醇(白蛋白結(jié)合型) 全身化療治療；血常規(guī)、肝腎功能、心電圖等檢查均正常；本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn),所有患者均知情同意,自愿加入研究。

1.2方法 所有患者均行注射用紫杉醇(白蛋白結(jié)合型)［齊魯制藥(海南)有限公司生產(chǎn),國(guó)藥準(zhǔn)字H20193309］聯(lián)合化療,第1 天使用注射用紫杉醇(白蛋白結(jié)合型)260 mg/m2,加入生理鹽水100 ml 中,靜脈滴注30 min,3 周為1 個(gè)療程,無(wú)預(yù)處理［3］；分別聯(lián)合鉑類(包括順鉑、卡鉑、奧沙利鉑等)48 例、吉西他濱27 例、表柔比星方案12 例、卡培他濱10 例、s1 方案7 例、5-氟尿嘧啶6 例、培美曲塞4 例、曲妥珠單抗8 例、貝伐單抗5 例?；熅捎贸Ｒ?guī)或偏低的劑量,化療期間常規(guī)監(jiān)測(cè)血常規(guī)、肝腎功能、心電圖等,若化療有效則治療4～8 個(gè)療程,無(wú)效者更改化療方案［4］。

1.3觀察指標(biāo)及評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 分析注射用紫杉醇(白蛋白結(jié)合型) 血液學(xué)毒性和非血液學(xué)毒性的ADR 發(fā)生情況。根據(jù)放化療副反應(yīng)中文版2003 年新的藥物毒副反應(yīng)判定標(biāo)準(zhǔn)(NCI-CTC)3.0 版的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià),分為0～Ⅳ級(jí)［5］,主要包括血液學(xué)毒性及非血液學(xué)毒性,如白細(xì)胞減少、血小板減少、血紅蛋白減少、肝功能損傷、腎功能損傷、惡心嘔吐、神經(jīng)毒性、腹瀉、乏力、皮疹、肌肉關(guān)節(jié)痛等。

2 結(jié)果

2.1注射用紫杉醇(白蛋白結(jié)合型) 血液學(xué)毒性ADR發(fā)生情況分析 血液學(xué)毒性ADR 以白細(xì)胞下降、血小板下降、血紅蛋白下降最為常見(jiàn),且發(fā)生Ⅲ級(jí)+Ⅳ級(jí)ADR 的幾率較低,分別為11.02%、7.09%、9.45%；肝功能損害和腎功能損害相對(duì)較少,無(wú)Ⅲ級(jí)+Ⅳ級(jí)ADR發(fā)生。見(jiàn)表1。

表1 注射用紫杉醇(白蛋白結(jié)合型) 血液學(xué)毒性ADR 發(fā)生情況分析［n(%)］

2.2注射用紫杉醇(白蛋白結(jié)合型) 非血液學(xué)毒性ADR 發(fā)生情況分析 非血液學(xué)毒性ADR 以惡心嘔吐、乏力、周圍神經(jīng)病變、關(guān)節(jié)肌肉疼痛、脫發(fā)等為主,發(fā)生Ⅲ級(jí)+Ⅳ級(jí)ADR 的幾率很少,僅有4 例(3.15%)惡心嘔吐以及9 例(7.09%)脫發(fā)為Ⅲ級(jí)+Ⅳ級(jí),而腹瀉、皮疹、心律失常等ADR 發(fā)生率均較低。見(jiàn)表2。

表2 注射用紫杉醇(白蛋白結(jié)合型) 非血液學(xué)毒性ADR 發(fā)生情況分析［n(%)］

3 討論

注射用紫杉醇(白蛋白結(jié)合型) 是新型紫杉醇劑型,以納米微粒蛋白為載體,替代了傳統(tǒng)助溶劑,有助于提升抗腫瘤療效,降低不良反應(yīng)。其可快速在組織內(nèi)彌散,對(duì)組織的親和力高,通過(guò)與細(xì)胞膜上Gp60 結(jié)合,激活細(xì)胞膜上的角蛋白,同時(shí)經(jīng)血管內(nèi)皮細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn),能直接到達(dá)病變組織內(nèi),再通過(guò)毛細(xì)血管壁細(xì)胞間隙,將含有藥物的納米微粒釋放入腫瘤細(xì)胞內(nèi),達(dá)到靶向治療的效果,從而確保了療效,減輕了對(duì)其他組織及系統(tǒng)的損傷。但隨著臨床的推廣應(yīng)用,注射用紫杉醇(白蛋白結(jié)合型) 仍不可避免的發(fā)生一些ADR,引起了臨床的重視。

注射用紫杉醇(白蛋白結(jié)合型) 最主要的ADR 是骨髓抑制,主要包括白細(xì)胞下降、血小板下降、血紅蛋白下降［6］。臨床研究顯示,骨髓抑制的發(fā)生與注射用紫杉醇(白蛋白結(jié)合型) 的血藥濃度有密切關(guān)聯(lián),患者發(fā)生骨髓抑制的幾率高達(dá)80%,其中,白細(xì)胞下降最為常見(jiàn),其次為血小板下降、血紅蛋白下降,一般發(fā)生于化療后8～10 d［7］。另有研究顯示,注射用紫杉醇(白蛋白結(jié)合型) 對(duì)未成熟造血細(xì)胞的損害具有可逆性,使用粒細(xì)胞集落刺激因子可改善骨髓抑制［8］。

神經(jīng)系統(tǒng)損傷是注射用紫杉醇(白蛋白結(jié)合型)所致的另一種占比較大的ADR。多項(xiàng)研究證實(shí),注射用紫杉醇(白蛋白結(jié)合型) 治療后,約50%～70%的患者出現(xiàn)劑量依賴性的外周神經(jīng)毒性,如指端麻木、觸覺(jué)減弱、感覺(jué)異常、灼熱感、肌肉關(guān)節(jié)疼痛等［9］。一般在用藥后24～72 h 內(nèi)出現(xiàn),持續(xù)數(shù)日到數(shù)月不等［10］。神經(jīng)系統(tǒng)損傷大多具有可逆性,輕度的神經(jīng)毒性癥狀不采用針對(duì)性藥物治療,可自行緩解,而中至重度神經(jīng)毒性癥狀多使用神經(jīng)生長(zhǎng)因子等治療,可有效緩解癥狀［11］。

消化系統(tǒng)毒性也是注射用紫杉醇(白蛋白結(jié)合型)常見(jiàn)的ADR。當(dāng)注射用紫杉醇(白蛋白結(jié)合型) 進(jìn)入機(jī)體后,主要經(jīng)肝代謝,少量經(jīng)腎代謝［12］。因此,容易發(fā)生肝損傷,表現(xiàn)為谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)等升高。大鼠實(shí)驗(yàn)表明,當(dāng)紫杉醇血藥濃度達(dá)28.5 μg/ml,可誘導(dǎo)體外正常肝細(xì)胞發(fā)生脂肪變性和壞死［13］。消化道反應(yīng)也是常見(jiàn)ADR,多為輕至中度,預(yù)防性使用雷尼替丁等藥物有助于減輕消化道癥狀。

心血管ADR 總體發(fā)生率較低,通過(guò)心電圖、心超等監(jiān)測(cè)可證實(shí)。心律失常是主要的心血管ADR,一般具有自限性,在停止用藥后可自行恢復(fù)［14］。嚴(yán)重心臟ADR 的發(fā)生率較低,本研究中發(fā)生2 例Ⅲ級(jí)ADR,經(jīng)對(duì)癥治療后恢復(fù)正常。

皮膚及附件的ADR 主要為過(guò)敏反應(yīng)、皮膚毒性,如皮疹、皮膚瘙癢、疼痛等。一般為輕度,極少發(fā)生中至重度ADR,臨床應(yīng)重點(diǎn)監(jiān)測(cè)靜脈滴注給藥前10 min,此時(shí)是皮膚過(guò)敏反應(yīng)的主要發(fā)生時(shí)間［15］。

綜上所述,注射用紫杉醇(白蛋白結(jié)合型) 臨床應(yīng)用中ADR 以骨髓抑制、神經(jīng)毒性、消化系統(tǒng)損傷等為主,大多為Ⅰ～Ⅱ度ADR,骨髓抑制發(fā)生Ⅲ～Ⅳ級(jí)ADR的幾率相對(duì)較低,臨床應(yīng)做好重點(diǎn)監(jiān)測(cè),及時(shí)用藥防治,以提升療效及用藥安全性。