裴培 顧卓榮 張小婷

心力衰竭是心血管疾病的終末階段，是心血管疾病常見致死的原因，隨著我們老年化社會的來臨，其發(fā)病率呈上升趨勢。近年來心力衰竭常常同時合并腎功能不全，并且相互影響，促進疾病的發(fā)生發(fā)展。2005年荷蘭學(xué)者Bongartz首次提出心腎綜合征的概念，其心血管事件發(fā)生率和病死率均明顯高于單一心腎疾病，是腎臟和心臟同時出現(xiàn)病理生理改變，其預(yù)后較差。尋找能夠預(yù)測心腎綜合征預(yù)后的指標(biāo)，是改善患者預(yù)后的關(guān)鍵。成纖維細(xì)胞生長因子23(FGF-23)在心功能或者腎功能衰竭患者中均存在明顯升高，并與預(yù)后均相關(guān)[1,2]；腎損傷分子-1(KIM-1)是一種新型腎功能衰竭的敏感指標(biāo)，在心力衰竭的評估中具有一定價值[3]；N末端B型氨基端利鈉肽原(NT-proBNP)是心腎綜合征診斷的重要指標(biāo)，也評價嚴(yán)重程度的重要指標(biāo)，是否是心腎綜合征預(yù)后指標(biāo)仍不清楚[4]。本組通過聯(lián)合檢測心腎綜合征患者血清FGF-23、KIM-1和 NT-proBNP表達水平，觀察其在預(yù)測預(yù)后的臨床價值。報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2016年1月至2018年6月在我院診治的心腎綜合征患者108例，為心腎綜合征組。其中男68例，女40例；年齡45～79歲，平均年齡(65.64±7.46)歲；體重指數(shù)(BMI)(22.37±2.16)kg/m2；根據(jù)心功能分級：Ⅱ級39例，Ⅲ級51例和Ⅳ級18例；根據(jù)腎功能衰竭分期標(biāo)注分為Ⅰ期40例，Ⅱ期36例和Ⅲ期32例。選擇同期在我院診治的單純心力衰竭患者45例，為單純心力衰竭組，其中男25例，女20例；年齡45～79歲，平均年齡(64.92±6.78)歲；BMI(23.18±2.09)kg/m2。選擇同期我院的健康體檢者30例，為健康對照組，其中男16例，女14例；年齡45～79歲，平均年齡(65.67±7.13)歲；BMI(23.48±2.18)kg/m2。3組在年齡、性別比和BMI等一般資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)：均簽署知情同意書；經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核通過。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)：其他疾病終末期；有肝炎、結(jié)核和肺炎等急慢性感染；惡性腫瘤和血液性疾?。?個月內(nèi)經(jīng)過心肺復(fù)蘇和其他重癥搶救患者；甲亢、甲減、醛固酮增多癥和Cushing綜合征等內(nèi)分泌性疾??；入院24 h內(nèi)出現(xiàn)死亡的危重患者。

1.3 方法

1.3.1 治療方法:患者入院后予以生命體征監(jiān)測，予以血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑或者血管緊張素轉(zhuǎn)化酶拮抗劑，強心、利尿、擴血管和β受體阻滯劑等治療，腎功能衰竭衰竭患者給予重組人紅細(xì)胞生成素，但臨床效果不佳者，使用連續(xù)性腎臟替代療法。

1.3.2 血液和尿液標(biāo)本留取和指標(biāo)檢測:患者入院后抽取肘靜脈血10 ml和尿液10 ml采用離心機將血液離心，離心半徑15 cm，離心速度3 000 r/min，離心15 min，抽取上清液放置在除酶管內(nèi)，放置在-70℃冰箱中保存。尿液KIM-1，血清FGF-23和 NT-proBNP水平采用酶聯(lián)免疫法進行檢測，試劑盒采用上海森玨公司，根據(jù)試劑盒說明操作。

1.3.3 隨訪:所有患者定期隨訪，每月隨訪1次，隨訪12個月。研究的終點為心腎功能相關(guān)疾病出現(xiàn)死亡。根據(jù)隨訪的結(jié)果將患者分為死亡組(27例)和存活組(81例)。

1.3.4 觀察指標(biāo):觀察3組血清FGF-23、KIM-1和 NT-proBNP水平變化，心腎綜合征患者血清FGF-23、KIM-1和 NT-proBNP水平與心功能、腎功能和死亡的關(guān)系，及其在預(yù)測1年內(nèi)出現(xiàn)死亡的靈敏度和特異性。

2 結(jié)果

2.1 3組血清FGF-23、KIM-1和 NT-proBNP水平的變化 心腎綜合征患者血清FGF-23、KIM-1和 NT-proBNP水平明顯高于單純心力衰竭組和健康對照組(P<0.01)，而單純心力衰竭組明顯高于健康對照組(P<0.01)。見表1。

表1 3組血清FGF-23、KIM-1和 NT-proBNP水平的變化

2.2 心腎綜合征患者血清FGF-23、KIM-1和 NT-proBNP水平與心功能分級的關(guān)系 心腎綜合征患者血清FGF-23、KIM-1和 NT-proBNP水平隨著心功能分級升高而升高(P<0.01)。見表2。

表2 心腎綜合征患者血清FGF-23、KIM-1和 NT-proBNP水平與心功能分級的關(guān)系

2.3 心腎綜合征患者血清FGF-23、KIM-1和 NT-proBNP水平與腎功能分期的變化 心腎綜合征患者血清FGF-23、KIM-1和 NT-proBNP水平隨著腎功能分期的升高而升高(P<0.01)。見表3。

表3 心腎綜合征患者血清FGF-23、KIM-1和 NT-proBNP水平與腎功能分期的變化

2.4 心腎綜合征患者血清FGF-23、KIM-1和 NT-proBNP水平與預(yù)后的關(guān)系 心腎綜合征患者死亡組血清FGF-23、KIM-1和 NT-proBNP水平明顯高于生存組(P<0.01)。見表4。

表4 心腎綜合征患者血清FGF-23、KIM-1和 NT-proBNP水平與預(yù)后的關(guān)系

2.5 心腎綜合征患者血清FGF-23、KIM-1和 NT-proBNP水平在預(yù)測預(yù)后的效能 心腎綜合征患者血清FGF-23、KIM-1和 NT-proBNP水平在預(yù)測預(yù)后方面具有較高的靈敏度和特異性，將三個指標(biāo)進行Logistic分析的方程0.327×XFGF-23+0.016×XKIM-1+1.190×XNT-proBNP-12.154，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合三個指標(biāo)(FGF-23+KIM-1+NT-proBNP)在預(yù)測預(yù)后具有更高的診斷效能，其靈敏度為85.2%，特異性為92.6%，其曲線下面積(AUC)明顯高于FGF-23(Z=2.084，P<0.05)、KIM-1(Z=2.653，P<0.01)和NT-proBNP(Z=2.211，P<0.01)，而三個FGF-23、KIM-1和 NT-proBNP指標(biāo)之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表5，圖1。

表5 心腎綜合征患者血清FGF-23、KIM-1和 NT-proBNP水平在預(yù)測預(yù)后的效能

圖1 血清FGF-23、KIM-1和 NT-proBNP水平在預(yù)測心腎綜合征預(yù)后的靈敏度和特異性

3 討論

腎病患者具有更高并發(fā)心血管疾病和死亡的風(fēng)險，而腎病合并心血管疾病的患者，其死亡的主要原因是心力衰竭，其預(yù)后較差，需要早期干預(yù)治療，如何早期預(yù)測預(yù)后并采取進一步干預(yù)措施，成為學(xué)者們的研究熱點課題。

FGF-23是心力衰竭預(yù)后的獨立影響因子，與心肌重構(gòu)和心肌肥厚具有密切關(guān)系[5]。同樣在腎功能衰竭的研究中發(fā)現(xiàn)FGF-23 水平與腎功能障礙具有明顯相關(guān)性，隨著腎功能嚴(yán)重程度升高而降低[6]。在心腎綜合征患者研究中發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)GF-23 水平參與了心腎綜合征的發(fā)生發(fā)展。本組研究發(fā)現(xiàn)心腎綜合征患者血清FGF-23 水平明顯高于單純心力衰竭患者，而單純心衰組血清FGF-23 水平明顯高于健康對照組，說明FGF-23 水平與心腎綜合征具有密切相關(guān)性。本組研究還發(fā)心腎綜合征患者血清FGF-23 水平隨著心力衰竭分級和腎功能分期升高而出現(xiàn)明顯升高，說明FGF-23 水平與心腎綜合征疾病的嚴(yán)重程度具有明顯相關(guān)性?，F(xiàn)有文獻顯示FGF-23 水平與血管內(nèi)皮功能不全、動脈粥樣硬化和血管鈣化具有密切聯(lián)系，而心腎綜合征是由血管發(fā)生病變引起，與FGF-23 水平升高具有一定的聯(lián)系[7]。本組研究還發(fā)現(xiàn)心腎綜合征死亡組明顯高于存活組，在預(yù)測1年內(nèi)心腎綜合征發(fā)生死亡方面具有較高的診斷效能，其靈敏度為70.4%，特異性為90.1%，AUC為0.845，說明心腎綜合征患者血清FGF-23 水平>16.68 ng/ml時，具有較高預(yù)測1年內(nèi)出現(xiàn)死亡的診斷效能。

研究發(fā)現(xiàn)，尿液中KIM-1水平在早期診斷腎功能衰竭具有較高的靈敏度和特異性[8]。在心力衰竭患者尿液中的KIM-1水平明顯高于健康對照組，并且與左心室射血分?jǐn)?shù)呈負(fù)相關(guān)，并認(rèn)為尿液的KIM-1與心力衰竭的預(yù)后相關(guān)[9]。本組研究發(fā)現(xiàn)心腎綜合征患者尿液中KIM-1水平明顯高于單純心力衰竭組，并且隨著心力衰竭和腎功功能衰竭嚴(yán)重程度的升高，尿液中的KIM-1水平出現(xiàn)明顯升高，說明尿液KIM-1水平與心腎綜合征疾病的嚴(yán)重程度具有明顯相關(guān)性，參與了心腎綜合征的發(fā)生發(fā)展，與文獻報道[10]一致。本組研究發(fā)現(xiàn)1年內(nèi)心腎綜合征出現(xiàn)死亡患者尿液中KIM-1水平明顯高于存活組，并在1年內(nèi)預(yù)測心腎綜合征出現(xiàn)死亡具有較高的預(yù)測效能，文獻報道KIM-1水平在心力衰竭患者中出現(xiàn)升高，并且是心腎綜合征患者潛在的標(biāo)記物，對預(yù)后評估具有臨床價值[11]。

NT-proBNP其半衰期較BNP明顯正常，僅能通過腎臟排泄，因此通過NT-proBNP已經(jīng)成為公認(rèn)評價心力衰竭的臨床指標(biāo)[12]。NT-proBNP在慢性腎功能損害的疾病中具有相同的作用，目前主要爭論的交焦點是NT-proBNP水平上升是由心力衰竭或者腎臟清除能力降低引起仍不清楚[13,14]。本組研究顯示心腎綜合征患者血清NT-proBNP水平明顯高于單純心力衰竭組和健康對照組，并且與心功能分級和腎功能分期呈正相關(guān)，與文獻報道NT-proBNP水平與心力衰竭功能和腎功能分期相關(guān)[15]一致。本組研究還顯示隨訪1年后死亡組患者血清NT-proBNP水平明顯高于生存組，在預(yù)測1年內(nèi)出現(xiàn)死亡方面具有較高的診斷效能，其靈敏度為70.6%，特異性為86.4%，AUC為0.819，具有較高的靈敏度和特異性。本組通過聯(lián)合檢測FGF-23、KIM-1和 NT-proBNP在預(yù)測1年內(nèi)出現(xiàn)死亡的靈敏度為85.2%，特異性92.6%，AUC為0.925明顯高于單個指標(biāo)FGF-23、KIM-1和 NT-proBNP的診斷效能，說明各個指標(biāo)在預(yù)測1年內(nèi)出現(xiàn)死亡方面有一定的互補性，聯(lián)合檢測有助于提高診斷效能。

總之，血清FGF-23、KIM-1和 NT-proBNP水平是評價心腎綜合征嚴(yán)重程度的指標(biāo)，在預(yù)測預(yù)后具有重要臨床價值。