楊盛，李景釗

(河南科技大學(xué)附屬許昌市中心醫(yī)院 呼吸內(nèi)科，河南 許昌 461000)

非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)為常見惡性腫瘤，與職業(yè)、吸煙、遺傳、電離輻射、環(huán)境接觸等因素有關(guān)，其典型癥狀為咳嗽、低熱、痰中帶血、胸部脹痛，可引發(fā)心包積液、惡性胸腔積液(malignant pleural effusion，MPE)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等并發(fā)癥，嚴(yán)重威脅患者生命[1-2]。MPE為晚期肺癌常見并發(fā)癥，由于胸腔內(nèi)積液生長迅速，常造成呼吸困難、胸痛、咳嗽加重等，嚴(yán)重影響患者生存質(zhì)量[3]。紫杉醇聯(lián)合順鉑化療方案為治療NSCLC常用手段，能有效殺滅癌細(xì)胞，控制病情，但其對MPE效果欠佳[4]。而貝伐珠單抗為惡性腫瘤靶向治療藥物，可抑制血管增殖，從而阻斷癌細(xì)胞浸潤、生長。本研究選取2017年11月至2019年10月河南科技大學(xué)附屬許昌市中心醫(yī)院收治的80例NSCLC合并MPE患者作為研究對象，探討貝伐珠單抗聯(lián)合PC化療方案的應(yīng)用效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2017年11月至2019年10月河南科技大學(xué)附屬許昌市中心醫(yī)院收治的80例NSCLC合并MPE患者作為研究對象，根據(jù)實(shí)際情況及個人意愿分為單一治療組與聯(lián)合治療組，各40例。單一治療組：男25例，女15例；年齡52～67歲，平均(59.67±3.52)歲；11例大量積水，19例中量積水，10例少量積水；23例單側(cè)積水，17例雙側(cè)積水；21例腺癌，13例鱗癌，6例大細(xì)胞癌。聯(lián)合治療組：男27例，女13例；年齡53～68歲，平均(60.24±3.58)歲；10例大量積水，20例中量積水，10例少量積水；22例單側(cè)積水，18例雙側(cè)積水；19例腺癌，14例鱗癌，7例大細(xì)胞癌。兩組患者性別、年齡、積水分類、病理分型比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。患者及家屬自愿參與并簽署知情同意書。本研究經(jīng)河南科技大學(xué)附屬許昌市中心醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核通過。

1.2 選取標(biāo)準(zhǔn)(1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①病理學(xué)診斷確診為NSCLC；②B超診斷存在MPE；③預(yù)計(jì)生存期>3個月。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①心、肝、腎等功能異常；②免疫性疾病、凝血功能異常、全身感染；③化療禁忌證；④近1個月手術(shù)史、外傷史；⑤既往肺部疾病史、放化療史；⑥對本研究所用藥物過敏。

1.3 治療方法兩組均以B超定位，行胸腔穿刺，留置導(dǎo)管，引流、抽取胸腔積液，持續(xù)2～3 d。

1.3.1單一治療組 接受PC化療方案。第1、8天靜脈滴注紫杉醇注射液(Hospira Australia Pty Ltd，國藥準(zhǔn)字H20150351)80 mg·m-2；第1～3天靜脈滴注順鉑注射液(云南生物谷藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20043888)80 mg·m-2。21 d為1個療程。

1.3.2聯(lián)合治療組 接受PC化療方案聯(lián)合貝伐珠單抗注射液[Roche Pharma(Switzerland)Ltd，國藥準(zhǔn)字S20120069]治療?；煼桨竿瑔我恢委熃M，貝伐珠單抗注射液2.5 mL·kg-1，靜脈注射，持續(xù)用藥3 d。21 d為1個療程。兩組均持續(xù)治療3個療程。

1.4 觀察指標(biāo)(1)臨床療效。MPE完全消失，持續(xù)時間≥4周為完全緩解(complete response，CR)；MPE減少≥50%，持續(xù)時間>4周為部分緩解(partial response，PR)；MPE減少<50%(無增加趨勢)為疾病穩(wěn)定(stable disease，SD)；與上述標(biāo)準(zhǔn)不符為疾病進(jìn)展(progressive disease，PD)?？傆行蕿镻R例數(shù)與CR例數(shù)之和除以總例數(shù)。(2)血清干擾素-γ(interferon-γ，IFN-γ)、白細(xì)胞介素-2(interleukin-2，IL-2)水平：抽取患者治療前后晨起空腹靜脈血3 mL，離心(轉(zhuǎn)速3 000 r·min-1，時間10 min)，分離血清，以酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清IFN-γ、IL-2水平，試劑盒購自上海吉泰依科賽生物科技有限公司，嚴(yán)格按照試劑盒說明進(jìn)行操作。(3)鱗狀上皮細(xì)胞癌抗原(squamous cell carcinoma antigen，SCCAg)、癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)、血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)水平：取患者治療前后2～3 mL胸腔引流液，離心，除去細(xì)胞殘?jiān)?，取上清液，以雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法測定SCCAg、CEA、VEGF水平。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效聯(lián)合治療組總有效率高于單一治療組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組臨床療效比較(n，%)

2.2 血清IFN-γ、IL-2治療前，兩組血清IFN-γ、IL-2水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組血清IFN-γ、IL-2水平均升高，且聯(lián)合治療組血清IFN-γ、IL-2水平均高于單一治療組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后血清IFN-γ、IL-2水平 比較

2.3 胸腔引流液SCCAg、CEA、VEGF治療前，兩組SCCAg、CEA、VEGF水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組SCCAg、CEA、VEGF水平均降低，且聯(lián)合治療組SCCAg、CEA、VEGF水平均低于單一治療組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組治療前后胸腔引流液SCCAg、CEA、VEGF水平比較

3 討論

MPE是晚期NSCLC常見并發(fā)癥，據(jù)相關(guān)數(shù)據(jù)顯示，首次確診NSCLC患者約15%伴有MPE，約50% NSCLC患者最終會發(fā)生MPE，其發(fā)生機(jī)制復(fù)雜，能引起肺部反復(fù)感染、肺不張等，甚至可能造成呼吸困難、胸悶氣短，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量[5]。因此，臨床應(yīng)及時選擇合理的方案防治MPE，改善患者預(yù)后。

PC化療為NSCLC標(biāo)準(zhǔn)治療方案，其中紫杉醇可抑制微管網(wǎng)動力學(xué)重組，阻斷細(xì)胞分裂過程，從而抑制癌細(xì)胞增殖、分化，達(dá)到抗癌目的；順鉑對腹膜、胸水中腫瘤細(xì)胞有直接殺滅效果，且能誘導(dǎo)胸膜產(chǎn)生炎癥反應(yīng)，從而導(dǎo)致胸膜粘連，閉鎖漿膜腔，以控制MPE[6]。而貝伐珠單抗為抗血管生成藥，可競爭性結(jié)合VEGF受體，拮抗血管生成，促使腫瘤血管正常化，從而實(shí)現(xiàn)抗腫瘤目的，另外貝伐珠單抗能降低胸腔VEGF水平，緩解其對血管通透性的干擾，以改善組織間隙壓，預(yù)防胸腔積液形成[7]。本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合治療組總有效率高于單一治療組，可見貝伐珠單抗聯(lián)合PC化療方案治療NSCLC合并MPE效果確切。血清IFN-γ、IL-2水平增高可刺激殺傷性T細(xì)胞、NK細(xì)胞殺瘤活性，進(jìn)而殺傷、抑制腫瘤細(xì)胞[8]。本研究發(fā)現(xiàn)，治療后聯(lián)合治療組血清IFN-γ、IL-2水平均高于單一治療組，可見NSCLC合并MPE患者接受貝伐珠單抗聯(lián)合PC化療方案治療可有效提高血清IFN-γ、IL-2水平，分析其原因可能是貝伐珠單抗抑制腫瘤細(xì)胞增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，進(jìn)而降低腫瘤細(xì)胞對機(jī)體的影響，提高血清IFN-γ、IL-2水平。SCCAg是一種特異性抗原，當(dāng)鱗狀上皮細(xì)胞發(fā)生惡變時其生成會明顯增加；CEA是與多種惡性腫瘤有關(guān)的腫瘤抗原，通過監(jiān)測其水平變化，有助于評估預(yù)后；VEGF為新血管生成重要調(diào)節(jié)因子，可結(jié)合VEGF受體，促進(jìn)血管結(jié)構(gòu)形成和內(nèi)皮細(xì)胞生長，有助于血管新生[9]。本研究結(jié)果顯示，治療后聯(lián)合治療組胸腔引流液SCCAg、CEA、VEGF水平均低于單一治療組，可見貝伐珠單抗聯(lián)合PC化療方案治療NSCLC合并MPE能有效調(diào)節(jié)患者腫瘤標(biāo)志物水平，控制病情。

綜上所述，NSCLC合并MPE患者接受貝伐珠單抗聯(lián)合PC化療方案治療效果確切，能顯著降低腫瘤標(biāo)志物水平，提高血清IFN-γ、IL-2水平。