郭興坡，施 皓，潘占勝

（蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院胃腸外科，江蘇 蘇州 215006）

血友病是一組致病基因連鎖于X染色體上的隱性遺傳性出血性疾病，可分為血友病A和血友病B，血友病A缺乏凝血因子Ⅷ（FⅧ），血友病B缺乏凝血因子Ⅸ（FⅨ）[1]。血友病發(fā)病率較低，臨床上血友病合并胃腸相關(guān)疾病更為少見，如果處理不當(dāng)，可能會(huì)對(duì)患者的身體、精神和經(jīng)濟(jì)方面造成多重負(fù)擔(dān)。本文回顧性分析我院胃腸外科近年來20 例血友病合并胃腸道疾病病例，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院2012年4月—2021年1月收治的20 例血友病合并胃腸外科疾病病例，所有患者均在住院前或住院期間確診為血友病患者。20例均為成年男性患者，年齡19～62歲，其中A型18 例，B型2 例。

1.2 臨床資料 20 例患者中因嘔血、血便、黑便等消化道出血癥狀就診9 例，以腹痛、腹脹等腹部癥狀就診8 例，手術(shù)傷口持續(xù)滲血1 例，體檢發(fā)現(xiàn)結(jié)腸腫瘤1 例，肛門疼痛1 例。疾病種類：消化道出血6 例，胃腸道腫瘤3 例，急性闌尾炎3 例，肛門周圍良性疾病3 例，腸梗阻2 例，大網(wǎng)膜出血1 例，小腸壞死1 例，后腹膜出血誤診闌尾炎1 例。入院前已確診血友病的有18 例，入院后才確診的有2 例。20例患者的血小板計(jì)數(shù)和凝血酶原時(shí)間（PT）都基本在正常范圍，部分活化凝血酶原時(shí)間（APTT）均有不同程度延長(zhǎng)，在34.9～122 s（參考范圍：23～37 s），血友病A型FⅧ活性1～53 IU/dL，血友病B型FⅨ活性19～34 IU/dL。20 例患者中有11例患者通過APTT糾正試驗(yàn)進(jìn)行凝血因子抑制物篩查，未發(fā)現(xiàn)存在抑制物患者。

1.3 方法 回顧性分析20 例患者的臨床資料，對(duì)患者就診原因、疾病類型、就診時(shí)是否確診血友病、診治過程中是否出血、出血部位、凝血功能、凝血因子活性、治療方案及病人轉(zhuǎn)歸等進(jìn)行分析。

2 結(jié)果

診療過程中無出血表現(xiàn)者6 例，出血部位在上消化道者4 例，下消化道4 例，位于消化道但部位不明者2 例，系膜、網(wǎng)膜及后腹膜者共4 例；20 例患者中12 例接受手術(shù)治療，8 例未接受手術(shù)；術(shù)后出血者4 例，3 例為吻合口出血，1 例為術(shù)后切口滲血；20 例患者中19 例經(jīng)手術(shù)或保守治療后出院，住院期間均接受替代治療，1 例肛裂患者未行下一步治療出院。

3 討論

人體編碼FⅧ和FⅨ的基因均位于X性染色體上，因此絕大多數(shù)血友病患者為男性，女性多為突變基因攜帶者，血友病女性患者極為罕見。血友病患者的主要特點(diǎn)是出血傾向，在胃腸外科主要表現(xiàn)為消化道出血、術(shù)中創(chuàng)面滲血及術(shù)后傷口滲血等。血友病合并胃腸外科疾病由于發(fā)病率低，常給臨床醫(yī)師的診治產(chǎn)生困擾。2/3的血友病患者有出血家族史，且多數(shù)在嬰幼兒期易出血淤傷、“自發(fā)性”出血或手術(shù)及外傷后出血量過多，因此大多數(shù)未成年時(shí)期已經(jīng)確診。除此之外，仍有部分血友病患者比較隱匿，對(duì)于初診沒有確診血友病的患者，我們暫稱為“隱性”血友病患者。在本組收治的20 例成年患者中，入院前已確診血友病患者18 例，占90%，入院后確診患者2 例，占10%。已確診患者全部可通過詳細(xì)的病史詢問得到明確，正因如此，臨床上少數(shù)“隱性”血友病患者容易被忽略。對(duì)于臨床上少見的“隱性”血友病并發(fā)消化道出血的患者，如果能及時(shí)識(shí)別，可以使治療事半功倍，減少患者痛苦，甚至挽救患者生命。根據(jù)凝血因子活性水平，血友病可分為輕型、中間型和重型。根據(jù)表1，重型和中間型血友病患者易自發(fā)性出血，而輕型罕見自發(fā)性出血，因此輕型血友病患者更容易成為“隱性”患者存在。本組2 例“隱性”血友病患者均為輕型，既往均無手術(shù)史和外傷史。血友病在篩查實(shí)驗(yàn)中血小板計(jì)數(shù)、PT、凝血酶時(shí)間（TT）、Fbg均正常，僅APTT存在不同程度延長(zhǎng)。APTT是內(nèi)源性凝血途徑的篩查實(shí)驗(yàn)，對(duì)于APTT延長(zhǎng)的情況需警惕存在內(nèi)源性凝血因子缺乏和血友病的可能。

表1 血友病A和血友病B的臨床分型[1]

盡管近年來在基因治療方面，血友病的治療取得了顯著的進(jìn)展[2-4]，替代治療仍是目前主要的治療方法[5]。并發(fā)出血的血友病患者，通過替代治療提高凝血因子活性，大多數(shù)出血能夠得到有效控制。對(duì)于需要手術(shù)的血友病患者，圍手術(shù)期處理的關(guān)鍵是凝血因子水平監(jiān)測(cè)和提高血漿FⅧ或FⅨ的濃度，最重要的治療措施為替代治療。無論是血友病A，還是血友病B，凝血因子制劑都是替代治療的首選，如果凝血因子制劑獲取受限，可以采用新鮮冰凍血漿或凝血酶原復(fù)合物等[5]。FⅧ和FⅪ制劑特點(diǎn)見表2。

表2 FⅧ和FⅪ制劑的特點(diǎn)對(duì)比

需要胃腸外科手術(shù)的血友病患者，只要圍手術(shù)期將凝血因子活性維持到相應(yīng)的預(yù)期水平，保證患者圍手術(shù)期的安全。圍手術(shù)期的替代治療分為手術(shù)前、手術(shù)中和手術(shù)后，根據(jù)手術(shù)部位和手術(shù)大小不同，各替代治療階段凝血因子活性目標(biāo)水平有所不同。

隨著凝血因子產(chǎn)品的應(yīng)用，血友病患者的出血傾向得到了有效控制，隨之而來是部分患者產(chǎn)生了凝血因子抑制物。凝血因子抑制物分為自身抗體和同種抗體[6]。國(guó)外文獻(xiàn)[7]報(bào)道，血友病A重型患者的抑制物發(fā)生率約為30%，非重型患者為3%～13%，而血友病B患者的發(fā)生率為1%～6%。臨床上如果發(fā)現(xiàn)患者治療效果不如既往，應(yīng)行抑制物檢測(cè)，對(duì)于手術(shù)患者，必須檢測(cè)抑制物。一旦發(fā)現(xiàn)凝血因子抑制物滴度升高患者，應(yīng)采取止血治療和抑制物清除治療，并及時(shí)進(jìn)行療效評(píng)價(jià)[6]。對(duì)于低滴度的抑制物和非高反應(yīng)型抑制物，可采用大劑量FⅧ/FⅨ治療止血[8-9]，對(duì)于高滴度抑制物可采用旁路抑制劑和艾美賽珠單抗治療[10-11]。清除抑制物的主要治療方案是免疫耐受誘導(dǎo)（immune tolerance induction,ITI）[12]。本組患者未發(fā)現(xiàn)存在抑制物患者，同時(shí)發(fā)現(xiàn)并非所有患者都進(jìn)行凝血因子抑制物篩查，反應(yīng)出外科臨床醫(yī)生對(duì)凝血因子抑制物的認(rèn)識(shí)及重視度不足。

綜上所述，血友病患者通過圍手術(shù)期替代治療接受胃腸外科手術(shù)是安全的，血友病患者的出血以替代治療為首選；對(duì)APTT延長(zhǎng)及持續(xù)出血不止患者應(yīng)該警惕血友病可能；血友病診療過程中應(yīng)重視凝血因子抑制物檢測(cè)。