李鋒 龔繼承 汪群力 陳奇 陸焱

(中國(guó)人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九二八醫(yī)院骨科,海南 ?？?570206)

骨質(zhì)疏松是絕經(jīng)后婦女常見(jiàn)的骨科病癥，由于體內(nèi)雌性激素的缺乏導(dǎo)致骨量減少和骨組織結(jié)構(gòu)變化，骨重量和骨密度的雙重下降導(dǎo)致骨脆性增加引發(fā)骨折、骨變形、出現(xiàn)不良反應(yīng)〔1〕。絕經(jīng)后婦女雌激素循環(huán)系統(tǒng)平衡被打破，雌激素水平下降導(dǎo)致骨形成與骨吸收之間的失衡〔2〕。常規(guī)對(duì)骨質(zhì)疏松的治療以補(bǔ)鈣和維生素D預(yù)防治療為主，常用藥物有阿倫磷酸鈉和鮭魚(yú)降鈣素，分別具有調(diào)節(jié)骨代謝、抑制骨吸收、降低骨鈣丟失的作用〔3〕。研究顯示，在膳食補(bǔ)充劑中，部分益生菌不僅對(duì)胃酸具有抗性，還能調(diào)節(jié)機(jī)體免疫力，可能對(duì)骨代謝具有有利影響〔4〕。本研究旨在探討阿倫磷酸鈉和鮭魚(yú)降鈣素聯(lián)合益生菌對(duì)絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松患者骨代謝狀況的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇中國(guó)人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九二八醫(yī)院2017年1月至2018年7月接診的146例絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松患者，納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合骨質(zhì)疏松診斷標(biāo)準(zhǔn)〔5〕：雙能X線吸收測(cè)定法測(cè)定腰椎、股骨頸、全髖骨中任意一個(gè)部位骨密度(BMD)低于同性同種族健康成人的骨峰值2.5個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差以上(T≤-2.5)為骨質(zhì)疏松；②簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①非自然絕經(jīng)；②患有骨代謝疾??；③風(fēng)濕病和關(guān)節(jié)炎；④日常服用糖皮質(zhì)激素、雌激素、降鈣素等影響骨代謝的藥物；⑤心、肝、腎等重要臟器功能異常。通過(guò)隨機(jī)數(shù)表法分為觀察組和對(duì)照組各73例，兩組一般資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表1。本研究已通過(guò)醫(yī)院倫理委員批準(zhǔn)實(shí)施。

表1 兩組一般資料比較

1.2方法 對(duì)照組給予阿倫磷酸鈉(規(guī)格10 mg，廠家：江蘇省蘇州惠氏制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H10980109)用法：每天早餐前30 min空腹用溫開(kāi)水口服，10 mg/次，1次/d，鮭魚(yú)降鈣素治療(規(guī)格50 IU，廠家：瑞士諾華制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20170203)，用法：在醫(yī)生指導(dǎo)下用藥，皮下或肌肉注射50 IU，1次/d。觀察組在此基礎(chǔ)上，聯(lián)合雙歧桿菌四聯(lián)活菌片(規(guī)格0.5 g，廠家：杭州龍達(dá)新科生物制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字S20060010)，0.5 g/次，3次/d；均連續(xù)治療6個(gè)月。治療期間不能用雌雄激素、鎮(zhèn)靜劑、鎮(zhèn)痛劑等影響骨代謝的藥物。

1.3觀察指標(biāo) 治療前、后記錄以下指標(biāo)變化：①BMD：由相關(guān)專業(yè)培訓(xùn)過(guò)的醫(yī)療技術(shù)人員進(jìn)行檢測(cè)，依據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)骨質(zhì)疏松診斷標(biāo)準(zhǔn)，運(yùn)用雙能X線BMD測(cè)試儀(韓國(guó)MEDIKORS有限公司，型號(hào)：InAlyzer)對(duì)患者的BMD進(jìn)行檢測(cè)，檢測(cè)部位：左股骨和腰椎L1～4〔6〕。②骨代謝指標(biāo)：在早上空腹抽取患者10 ml靜脈血，保存在4℃的冰箱內(nèi)，24 h后取出在離心機(jī)3 000 r/min狀態(tài)下離心25 min，離心后的標(biāo)本繼續(xù)放置在-80℃冰箱內(nèi)等待檢測(cè)。Ⅰ型膠原吡啶交聯(lián)終肽(ⅠCTP)、血清骨鈣素(BGP)、骨特異性堿性磷酸酶(BALP)均使用免疫吸附試驗(yàn)試劑盒(瑞士羅氏有限公司)檢測(cè)。③臨床療效：療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)《中藥新藥治療骨質(zhì)疏松癥的臨床研究指導(dǎo)原則》劃分為3個(gè)等級(jí)。顯效：疼痛基本消失，檢測(cè)結(jié)果BMD明顯增加；有效：疼痛有改善，檢測(cè)結(jié)果BMD未下降；無(wú)效：治療后疼痛強(qiáng)度和BMD均未改善，總有效率=〔(有效+顯效)/(有效+顯效+無(wú)效)〕×100%。④記錄不良反應(yīng)。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS18.0軟件進(jìn)行獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)、配對(duì)樣本t檢驗(yàn)、χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1兩組治療前后BMD比較 治療后，兩組BMD均較治療前顯著提高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，觀察組BMD顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 兩組BMD情況比較

2.2兩組治療前后骨代謝指標(biāo)比較 治療后，兩組ⅠCTP、BGP、BALP較治療前顯著降低(P<0.05)，觀察組ⅠCTP、BGP、BALP顯著低于對(duì)照組(P<0.05)，見(jiàn)表3。

組別ⅠCTP(ng/L)治療前治療后BGP(ng/ml)治療前治療后BALP(μg/L)治療前治療后觀察組0.89±0.150.47±0.121)18.66±0.8218.17±0.731)27.78±6.4218.50±8.271)對(duì)照組0.86±0.310.61±0.2818.95±0.9718.62±0.771)26.37±7.5122.69±6.731)t/P值0.744/0.4583.927/0.0001.951/0.0533.624/0.0001.219/0.2253.358/0.001

2.3兩組臨床療效比較 觀察組治療總有效率顯著高于對(duì)照組(P<0.01)，見(jiàn)表4。

表4 兩組臨床療效比較〔n(%),n=73〕

2.4兩組不良反應(yīng)比較 兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表5。

表5 兩組不良反應(yīng)比較〔n(%),n=73〕

3 討 論

骨質(zhì)疏松是一種嚴(yán)重影響老年人骨骼健康的常見(jiàn)疾病，多呈現(xiàn)于絕經(jīng)后的老年人〔7〕。由于絕經(jīng)后婦女卵巢功能的衰退，導(dǎo)致體內(nèi)雌激素水平不斷下降，引發(fā)明顯的骨丟失、骨脆性增加、骨吸收提高，最終使骨結(jié)構(gòu)退化，從而產(chǎn)生骨皮質(zhì)孔隙的增大，骨脆性的增加，甚至引發(fā)骨折的發(fā)生〔8，9〕。目前，臨床治療該病的藥物主要?jiǎng)澐譃閮深悾阂活愂嵌姿猁}和降鈣素等抑制骨吸收藥物，一類是蛋白同化激素和維生素D等促進(jìn)骨形成的藥物〔10〕。傳統(tǒng)臨床對(duì)骨質(zhì)疏松的治療措施以補(bǔ)鈣和補(bǔ)充維生素D為主，但療效一般〔11〕。

阿侖膦酸鈉是種雙膦酸類藥物，通過(guò)抑制破骨細(xì)胞活性達(dá)到降低骨轉(zhuǎn)換的目的〔12〕。研究顯示，阿侖膦酸鈉通過(guò)骨轉(zhuǎn)換水平和骨吸收的降低、抑制破骨過(guò)程、維持骨結(jié)構(gòu)、增加骨質(zhì)厚度和骨密度從而提高骨強(qiáng)度的藥理機(jī)制治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的患者，且在臨床治療中取得了一定的療效〔13，14〕。鮭魚(yú)降鈣素注射液是種人工合成鮭魚(yú)降鈣素，其臨床療效與阿侖膦酸鈉相近，通過(guò)增加環(huán)磷酸腺苷的含量抑制骨吸收，進(jìn)而增加骨骼對(duì)血鈣的攝取，促進(jìn)骨的生成提高BMD〔15，16〕。有研究指出，鮭魚(yú)降鈣素注射液通過(guò)血液循環(huán)作用于降鈣素特異性的受體，改善骨組織結(jié)構(gòu)，同時(shí)具有抑制融骨作用，調(diào)節(jié)病理性體內(nèi)的血鈣平衡，使升高的血鈣濃度降低，并通過(guò)腎功能中的腎小管來(lái)提高對(duì)尿鈣、磷和血鈉的排泄〔17，18〕。同時(shí)有研究顯示益生菌能夠影響骨代謝，其作用機(jī)制是通過(guò)減少促炎和破骨密切相關(guān)的細(xì)胞因子，血清腫瘤壞死因子(TNF)-α、白細(xì)胞介素(IL)-5和IL-6作為抗破骨細(xì)胞生成的細(xì)胞因子，會(huì)導(dǎo)致破骨細(xì)胞的活性增強(qiáng)，且抑制骨形成，從而導(dǎo)致骨質(zhì)流失〔19，20〕。研究表明，益生菌補(bǔ)充劑在對(duì)臨床腹膜透析患者治療半年后血清TNF-α、IL-5和IL-6的指標(biāo)水平均得到大幅度的降低，并認(rèn)為益生菌可以通過(guò)調(diào)節(jié)骨代謝相關(guān)細(xì)胞因子達(dá)到調(diào)節(jié)骨代謝〔21〕。

ⅠCTP、BGP、BALP是臨床上評(píng)價(jià)骨代謝狀況的常用指標(biāo)〔22，23〕。本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合益生菌治療的患者ⅠCTP、BGP、BALP的改善程度更明顯，且左股骨和L1～4 BMD均更高，通過(guò)分析是由于益生菌可降低促炎因子和破骨相關(guān)細(xì)胞因子表達(dá)，抑制破骨細(xì)胞ⅠCTP、BGP、BALP的表達(dá)，發(fā)揮調(diào)節(jié)骨代謝作用，并聯(lián)合阿侖膦酸鈉、鮭魚(yú)降鈣素的促進(jìn)骨形成、改善骨結(jié)構(gòu)等作用，進(jìn)一步增加BMD。已有研究發(fā)現(xiàn)骨保護(hù)素能夠通過(guò)對(duì)藥物劑量依賴性的方式阻斷破骨細(xì)胞的分化，而益生菌中的副干酪乳桿菌和植物乳桿菌通過(guò)抑制體內(nèi)炎癥因子TNF-α、IL-1β的表達(dá)，增加具有抑制溶骨作用的骨保護(hù)素的表達(dá)，使BMD增加〔24，25〕。且本研究中聯(lián)合用藥的總有效率高于對(duì)照組，同時(shí)不良反應(yīng)總發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，顯示出聯(lián)合用藥對(duì)于老年患者安全有效。但本研究仍存在著部分不足，例如單中心研究、人力資源受限等，對(duì)于該方案的長(zhǎng)期療效等方面仍需深入探討。

綜上，益生菌治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松療效顯著，可有效改善骨代謝，提高BMD，安全性好。