杜敏娟 徐曉光

(吉林醫(yī)藥學(xué)院附屬醫(yī)院 1腫瘤科介入科，吉林 吉林 132013；2呼吸科)

非小細胞肺癌(NSCLC)的發(fā)病率在全球都非常高，且男性發(fā)病率高于女性。而我國缺乏基于人群的NSCLC發(fā)病率和預(yù)后的研究，一項上海地區(qū)的報道提示，每10萬人中NSCLC發(fā)生率和年齡調(diào)整后的發(fā)病率分別為54.20/10萬人和39.05/10萬人，化療可顯著提高患者的生存率〔1〕。表皮生長因子受體-酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKIs)改善了NSCLC患者的生存期與生活質(zhì)量〔2〕，開啟了NSCLC精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)治療。奧西替尼克服了EGFR-TKIs第1代、第2代耐藥及選擇性問題，是全球首個批準(zhǔn)上市的第3代EGFR-TKIS。本文探究奧西替尼靶向治療對中老年晚期NSCLC患者的療效。

1 資料與方法

1.1一般資料 隨機選取吉林醫(yī)藥學(xué)院附屬醫(yī)院及樺甸人民醫(yī)院2017年12月至 2019年12月收治的經(jīng)病理學(xué)或細胞組織學(xué)確診為不可切除ⅢB及Ⅳ期的NSCLC患者78例，隨機分為對照組和觀察組各39例，兩組一般資料比較無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)，具有可比性，見表1。納入標(biāo)準(zhǔn)：①預(yù)計生存期均>3個月，卡氏評分>60分；②均無全身衰竭癥狀。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有嚴(yán)重的肝腎功能損傷、自身免疫性或心血管疾??；②全身廣泛轉(zhuǎn)移、惡液質(zhì)者；③有嚴(yán)重精神疾病；④無法耐受治療或中途退出。研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)同意。

組別性別男女年齡(歲)吸煙史TNM分期ⅢB期Ⅳ期對照組17(43.58)22(56.41)63.59±7.5718(46.15)17(43.58)22(56.41)觀察組16(41.02)23(58.97)64.31±6.0216(41.02)18(46.15)21(53.84)t或χ2/P值0.392/>0.050.710/>0.050.394/>0.050.391/>0.05

1.2方法 觀察組給予奧西替尼(瑞典AstraZeneca AB，國藥準(zhǔn)字 J20180027) 靶向治療，口服給藥劑量為 80 mg/d，服藥至疾病進展。對照組給予傳統(tǒng)化療(TC)：培美曲塞(南京制藥廠有限公司，國藥準(zhǔn)字 H20080177)500 mg/m2靜滴1 d，給藥結(jié)束30 min后給予順鉑(廣東嶺南制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字 H20183341)20 mg/m2靜滴1～5 d。1個療程21 d，共6個療程，后改用培美曲塞二鈉單藥維持至疾病進展。在培美曲塞治療前1～2 w，開始每天口服補充葉酸 400 g。第1次培美曲塞治療前7 d內(nèi)肌肉注射維生素B12 1 000 g，以后每9 w重復(fù)肌注1次。

1.3療效評定標(biāo)準(zhǔn) 治療后第4周，參照實體腫瘤療效評定標(biāo)準(zhǔn)評估短期療效：完全緩解(CR)：病灶均消失，且持續(xù)時間至少4 w；部分緩解(PR)：腫瘤縮小>50%，且持續(xù)時間至少4 w； 穩(wěn)定(SD)：腫瘤增大25%，或縮小<50%；進展(PD)：腫瘤增大>25%。治療有效(RR)率=CR率+PR率；疾病控制(DCR)率=CR率+PR率+SD率。

1.4觀察指標(biāo)

1.4.1血清指標(biāo) 兩組治療前后，抽取晨起空腹靜脈血5 ml， 以3 000 r/min 離心10 min，留取血清，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測癌胚抗原(CEA)、鱗狀上皮細胞癌抗原(SCC)、細胞角蛋白19片段(CY-FRA21-1)水平。CEA正常參考值≤5.90 μg/L，SCC正常參考值<1.5 ng/ml，CY-FRA21-1<3.3 ng/ml。

1.4.2不良反應(yīng) 計算兩組不良反應(yīng)發(fā)生率，指標(biāo)包括白細胞計數(shù)、中性粒細胞計數(shù)、肝功能、癥狀及體征(如皮疹、腹瀉等)。

1.4.3生存分析 統(tǒng)計患者無進展生存期和總生存時間。其中，無進展生存期為患者第1次服用藥物直至疾病的進展時間，總生存時間為患者第1次服用藥物直至任何原因的死亡時間。

1.5統(tǒng)計學(xué)方法 采用 SPSS21.0軟件進行t檢驗、χ2檢驗。

2 結(jié) 果

2.1兩組治療效果比較 觀察組RR率和DCR率分別為76.92%、92.31%(CR 8例、PR 15例、SD 8例、PD 7例)，均顯著高于對照組(58.97%、79.48%；CR 19例、PR 11例、SD 6例、PD 3例；χ2=4.476、4.429，均P<0.05)。

2.2血清標(biāo)志物分析 兩組治療前血清標(biāo)志物CEA、SCC和CY-FRA21-1均無顯著差異(P>0.05)；與治療前相比，治療后兩組血清標(biāo)志物CEA、SCC和CY-FRA21-1差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05)；與對照組比較，治療后觀察組血清標(biāo)志物CEA、SCC、CY-FRA21-1顯著降低(P<0.05)。見表2。

2.3不良反應(yīng)比較 觀察組白細胞減少、中性粒細胞降低、肝功能損傷、腹瀉和皮疹發(fā)生率與對照組比較均顯著降低(P<0.05)，見表3。

表3 兩組不良反應(yīng)比較〔n(%)，n=39〕

2.4生存分析比較 觀察組無進展生存期及總生存時間〔(22.03±6.08)個月、(29.27±5.56)個月〕均顯著高于對照組〔(11.93±4.10)個月、(17.34±3.78)個月，t=2.041,P<0.05;t=3.641,P<0.05〕。

3 討 論

肺癌發(fā)病率為11.6%，死亡率為18.4%〔3〕。大約85%的肺癌屬于一組組織學(xué)亞型，統(tǒng)稱為NSCLC。NSCLC起源于肺上皮細胞，其組織學(xué)類型呈現(xiàn)多樣性，但以肺腺癌和肺鱗狀細胞癌最為常見〔4〕。NSCLC最常見的遺傳改變是受體酪氨酸激酶-表皮生長因子受體(EGFR-RTKs)、Kirsten大鼠肉瘤(KRAS)、腫瘤抑制因子p53和肝激酶(LK)B1的突變，間變性淋巴瘤激酶(ALK)基因融合，C-ros原癌基因1酪氨酸激酶(ROS1)基因融合和間質(zhì)上皮細胞轉(zhuǎn)化因子(MET)擴增〔5,6〕。

激活EGFR突變，如外顯子19缺失和外顯子21上L858R，使大多數(shù)NSCLC腫瘤細胞對第一代EGFR-TKIs吉非替尼和埃羅替尼及第二代EGFR-TKIs阿法蒂尼和達康替尼敏感。在這些腫瘤患者中，50%的患者由于EGFR T790M突變而產(chǎn)生獲得性耐藥，在第三代EGFR-TKIs出現(xiàn)之前，這一直是人們關(guān)注的主要問題〔7～9〕。奧西替尼是全球首個批準(zhǔn)上市的第三代EGFR-TKIs，它是第三代中樞神經(jīng)系統(tǒng)激活的EGFR-TKIs，它有效且選擇性地抑制EGFR突變和EGFR-T790M耐藥突變〔10,11〕。對于在一線治療期間或之后有疾病進展的T790M陽性NSCLC患者，奧西替尼是推薦的治療方法〔12,13〕。美國食品和藥物管理局最近批準(zhǔn)奧西替尼用于EGFRm(外顯子19缺失和外顯子21上L858R)轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的一線治療〔14〕。

因NSCLC被發(fā)現(xiàn)時大多處于晚期，患者以中老年患者為主，手術(shù)意義不大，患者的治療主要依靠放化療等內(nèi)科治療途徑。常規(guī)化療方案雖可起到一定的療效，但不良反應(yīng)大，患者的預(yù)后不理想，研究表明，奧西替尼的不良反應(yīng)發(fā)生率低，且不良反應(yīng)嚴(yán)重程度輕〔15〕。本研究初步說明奧西替尼靶向治療NSCLC 臨床療效具有一定的優(yōu)勢。這與其他研究結(jié)論一致〔16,17〕。

NSCLC患者血清腫瘤標(biāo)志物 CEA 水平升高，該指標(biāo)的高低可反映腫瘤細胞的活性〔18〕。肺癌患者檢測血清標(biāo)志物SCC、CYFRA21-1與CEA對肺癌的診斷、鑒別具有一定的意義〔19〕。本研究結(jié)果說明奧西替尼治療與化療藥培美曲塞+順鉑治療均是有效的，但奧西替尼治療達到的效果更佳。

綜上，奧西替尼靶向治療NSCLC臨床治療效果確切，延長生存期，不良反應(yīng)小，并可明顯抑制血清腫瘤標(biāo)志物CEA、SCC和CYFRA21-1的產(chǎn)生。但是，本研究只比較了與常規(guī)化療組的療效與血清標(biāo)志物，對1代、2代EGFR-TKIs的比較仍需臨床數(shù)據(jù)支持，NSCLC靶向治療與化療方案還有待深入。