李璇　　張國平　　潘漢成

[摘要] 目的 探討靶向藥物治療肺癌腦轉移的效果。 方法 將2015年1月至2019年1月在我院腫瘤科治療的84例EGFR基因突變的肺癌腦轉移患者隨機分為兩組，對照組使用全腦放療治療，在此基礎上，觀察組聯合靶向藥物吉非替尼治療，比較兩組的近期療效、不良反應、生存情況、血清因子水平變化。 結果 觀察組總體及腦轉移灶的治療有效率、疾病控制率均明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）;觀察組骨髓抑制、消化道反應發(fā)生率低于對照組，而皮疹脫屑發(fā)生率高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），兩組放射性顱內高壓、肝功能損傷不良反應發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）;觀察組無疾病進展生存期、總生存期明顯長于對照組，1年生存率高于對照組，而遠處轉移率、局部復發(fā)率明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）;觀察組治療后MMP-2、MMP-9水平明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。 結論 靶向藥物治療肺癌腦轉移的近期效果良好，能增強放療敏感性，提升殺滅腫瘤效果，從而延長生存時間，抑制腫瘤的復發(fā)及轉移，且不增加不良反應，具有積極的臨床意義。

[關鍵詞] 肺癌腦轉移;靶向藥物;吉非替尼;生存時間;不良反應

[中圖分類號] R734.2? ? ? ? ? [文獻標識碼] B? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2021）12-0095-04

Effect of targeted drugs on brain metastasis of lung cancer

LI Xuan? ?ZHANG Guoping? ?PAN Hancheng

Department of Oncology， the Third People′s Hospital of Jiujiang City in Jiangxi Province， Jiujiang? ?332000， China

[Abstract] Objective To explore the effect of targeted drugs on brain metastasis of lung cancer. Methods From January 2015 to January 2019， 84 patients with brain metastasis of lung cancer with EGFR gene mutation were randomly divided into two groups. The control group was treated with whole brain radiotherapy. On this basis， the observation group was treated with gefitinib. The short-term curative effect， adverse reactions， survival conditions and changes of serum factors were compared between the two groups. Results The effective rate and the disease control rate in the observation group were significantly higher than those in the control group，with significant difference（P<0.05）. The incidences of bone marrow suppression and digestive tract reaction in the observation group were lower than those in the control group， but the incidences of skin rash and desquamation were higher than those in the control group，with significant difference（P<0.05）. There was no significant difference in the incidence of adverse reactions such as radiation intracranial hypertension and liver function injury between the two groups （P>0.05）. The disease-free survival time， overall survival time and 1-year survival rate in the observation group were significantly longer than those in the control group， while the distant metastasis rate and local recurrence rate in the observation group were significantly lower than those in the control group，with significant difference（P<0.05）. The levels of MMP-2 and MMP-9 in the observation group were significantly lower than those in the control group after treatment，with significant difference（P<0.05）. Conclusion Targeted drugs have a good short-term effect in the treatment of brain metastasis of lung cancer， which can enhance the sensitivity of radiotherapy and enhance the effect of killing tumor， thus prolonging the survival time and inhibiting the recurrence and metastasis of tumor， without increasing adverse reactions. Thus， it has positive clinical significance.

[Key words] Brain metastasis of lung cancer; Targeted drugs; Gefitinib; Survival time; Adverse reaction

肺癌是臨床發(fā)病率最高的惡性腫瘤，20%～50%的肺癌患者會發(fā)生腦轉移，約10%的患者在Ⅰ～Ⅱ期即發(fā)生腦轉移，Ⅲ期伴局部轉移的患者接受放化療后仍有20%的患者首先出現腦轉移[1]。肺癌腦轉移提示預后不佳，若未得到有效治療，大多患者的生存時間不足1個月。但肺癌腦轉移的治療困難，可供選擇的治療方法有限。大多數化療藥物難以通過血腦屏障，化療的反應率僅為15%～30%，因此化療并非最佳選擇[2]。立體定向放療已被臨床證實是孤立腦轉移灶的有效治療方法，同樣也適用于廣泛腦轉移。目前，全腦放療已成為肺癌腦轉移的標準治療方案，可延長患者的生存時間至4～6個月，但也有明顯缺陷，引發(fā)神經認知功能減退、放射性壞死等不良反應，總體療效無顯著提高[3]。近年來，靶向治療藥物表皮生長因子受體（Epidermal growth factor receptor，EGFR）酪氨酸激酶抑制劑（Tyrosine kinase inhibitors，TKI）在腦轉移治療中獲得了較好的療效，對腦內外病灶均有一定控制作用。本研究進一步分析靶向藥物治療肺癌腦轉移的效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料

將2015年1月至2019年1月在我院腫瘤科治療的84例EGFR基因突變的肺癌腦轉移患者隨機分為觀察組和對照組，每組各42例。觀察組男20例，女22例，年齡37～86歲，平均（63.4±10.2）歲，鱗癌32例，腺癌7例，大細胞癌3例;對照組男19例，女23例，年齡35～85歲，平均（63.7±10.5）歲，鱗癌32例，腺癌8例，大細胞癌2例;所有患者均符合《中國晚期原發(fā)性肺癌診治專家共識（2016年版）》[4]中原發(fā)性肺癌診斷標準，經組織學或病理學確診為Ⅳ期肺腺癌，分子病理學檢測確定有EGFR突變，并符合《中國肺癌腦轉移診治專家共識（2017年版）》[5]中肺癌腦轉移診斷標準，經頭顱CT或MRI檢查發(fā)現有腦轉移病灶，預計生存時間≥3個月，Karnofsky評分（KPS）≥60分，既往未使用過靶向藥物治療;排除合并嚴重心肝腎疾病、無法耐受治療、治療依從性差等。兩組的性別、年齡等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.2方法

對照組使用全腦放療治療，定位和照射時使用熱塑面膜固定頭部，6 mV-X線（美國GE公司）等中心水平全腦照射，常規(guī)分割DT 2 Gy/次，DT 40 Gy/20次，5次/周，共治療4周，期間對顱內轉移灶行三維適形推量，90%等劑量曲線包全計劃靶區(qū)，單次劑量為4～6 Gy，總劑量為16～24 Gy[6]。放療期間對癥使用甘露醇和地塞米松降低顱內壓。在此基礎上，觀察組使用靶向治療藥物吉非替尼治療，吉非替尼片（阿斯利康制藥有限公司，國藥準字J20100014）吞服，250 mg/次，1次/d，連續(xù)治療4周。兩組均于4周后評價療效。

1.3療效判定標準

根據RECIST實體瘤療效評價標準判斷總體療效及腦轉移灶療效[7]。分為完全緩解（Complete response，CR）、部分緩解（Partial response，PR）、穩(wěn)定（Stable disease，SD）、進展（Progressive disease，PD）。CR：腫瘤病灶完全消失，維持超過4個月;PR：腫瘤病灶縮小超過50%，維持超過4個月;SD：病灶縮小不足50%，或增大不足25%，維持超過4個月;PD：病灶增大≥25%，或出現新病灶。治療有效率（Overall response rate，ORR）=（CR+PR）例數/總例數×100%，疾病控制率（Disease control rate，DCR）=（CR+PR+SD）例數/總例數×100%。

1.4觀察指標

統(tǒng)計骨髓抑制、消化道反應、皮疹脫屑、放射性顱內高壓、肝功能損傷不良反應發(fā)生情況;記錄無疾病進展生存期、總生存期，統(tǒng)計1年生存率、局部復發(fā)率、遠處轉移率;治療前后檢測血清基質金屬蛋白酶-2（Matrix metallopeptidase 2，MMP-2）、基質金屬蛋白酶-9（Matrix metalloproteinase 9，MMP-9）水平，抽取靜脈血5 mL，離心后獲得上清液，采用ELISA法，由上海酶聯生物科技有限公司提供相關試劑盒檢測。

1.5統(tǒng)計學方法

采用SPSS 23.0統(tǒng)計學軟件進行數據分析，計數資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗，計量資料以均數±標準差（x±s）表示，采用t檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組近期療效比較

觀察組總體及腦轉移灶的ORR、DCR均明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。

2.2兩組不良反應發(fā)生情況比較

觀察組骨髓抑制、消化道反應發(fā)生率低于對照組，而皮疹脫屑發(fā)生率高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），兩組放射性顱內高壓、肝功能損傷不良反應發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。

2.3兩組生存情況比較

觀察組無疾病進展生存期、總生存期明顯長于對照組，1年生存率高于對照組，而遠處轉移率、局部復發(fā)率明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。

2.4兩組治療前后血清MMP-2及MMP-9水平比較

治療后觀察組MMP-2、MMP-9水平明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。

3 討論

大腦是肺癌的常見轉移部位之一，當患者發(fā)生劇烈的咳嗽、呼吸運動后，胸腔壓力明顯增加，腫瘤細胞可隨血液循環(huán)進入顱內，在血管終末支停留并定植，造成腦轉移瘤[8]。腦轉移灶的病理生理研究顯示，轉移瘤組織及轉移瘤微血管內皮細胞中高度開放的鈣激活鉀（KCa）通道可調節(jié)血腦屏障通透性，通過促進腫瘤與腦組織親和力，促進腫瘤細胞向淋巴管方向運動，最終實現肺癌腦轉移[9]。同時神經遞質受體與神經元相互作用，也可促進腫瘤細胞向腦組織發(fā)展。抑癌基因、癌胚抗原、基質金屬蛋白酶MMP-2、MMP-9等的異常表達也與肺癌腦轉移相關[10]。

肺癌腦轉移的發(fā)病預后極差，且臨床缺乏有效治療手段，若未得到有效治療，總體生存時間不足1個月。目前，全腦放療是主要的治療方法，以往臨床多采用放化療結合的方式治療，但化療藥物無法有效通過血腦屏障，加之化療明顯的毒副作用，整體療效并不顯著。有研究表明放化療治療的總生存期僅為3.2～7.1個月[11]。因此，如何提升療效、延長生存期，是臨床研究的主要方向。

靶向治療是分子研究領域的熱點，通過某一明確的致癌位點進行針對性藥物設計，使藥物與該位點結合，引導腫瘤細胞凋亡，起到殺滅腫瘤細胞的效果[12]。目前臨床靶向治療的研究顯示，腦轉移瘤的發(fā)生發(fā)展與表皮因子受體的異常表達密切相關，EGFR基因突變的肺癌患者發(fā)生腦轉移的概率明顯高于EGFR野生型患者[13]。在EGFR突變的患者中，首次診斷為肺癌的腦轉移率即達25%，而診斷2年后增至40%[14]，這給靶向治療提供了理論依據。

相對于化療藥物，靶向藥物分子質量較小，更易通過血腦屏障，并增強血腦屏障的通透性，促進藥物在腦組織內吸收，并可與表皮因子受體上的位點特異性結合，加速癌細胞的凋亡[15]。與傳統(tǒng)細胞毒性劑相比，TKIs跨越血腦屏障滲透的能力已被臨床證實是切實有效的[16]。吉非替尼是代表性靶向治療藥物之一，屬于第一代EGFR-TKI，其血腦屏障透過率在1%～3%，盡管其血腦屏障通過率較差，但其仍具有較好的顱內活性。臨床證實有腦轉移的患者腦脊液中吉非替尼的穿透性較強，可能與腫瘤對血腦屏障的破壞有關[17]。吉非替尼經口服后進入體內，對全身及中樞神經系統(tǒng)均有治療活性。一項Ⅱ期臨床試驗顯示，吉非替尼治療后的顱內客觀反應率為88%，完全緩解率為32%，中樞神經系統(tǒng)進展的中位時間為14.5個月，總生存期為21.9個月，約49%的患者需要挽救性放療[18]。

本研究結果顯示，觀察組總體及腦轉移灶的ORR、DCR均明顯高于對照組（P<0.05），提示在全腦放療基礎上應用靶向治療，可有效抗腦轉移灶，能透過血腦屏障特異性結合腫瘤的表皮因子受體，促進腫瘤細胞凋亡。在不良反應方面，觀察組骨髓抑制、消化道反應發(fā)生率低于對照組，而皮疹脫屑發(fā)生率高于對照組（P<0.05），兩組放射性顱內高壓、肝功能損傷不良反應發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），提示于靶向治療具有較強的靶向性，能準確與腫瘤細胞上的靶點結合，對機體正常組織功能影響較小，雖然造成皮疹脫屑的發(fā)生率上升，但程度較輕，整體的耐受性、安全性好。觀察組無疾病進展生存期、總生存期明顯長于對照組，1年生存率高于對照組，而遠處轉移率、局部復發(fā)率明顯低于對照組（P<0.05）。靶向治療藥物可起到放療增敏作用，全腦放療作用于腫瘤分裂的G2期，靶向藥物與表皮因子受體靶位點結合是在腫瘤細胞分裂的G1期，兩者聯合可對放療不敏感的S期腫瘤細胞產生抑制作用，從而提升放療效果，延長生存時間，而放療也能增加血腦屏障通透性，有助于靶向治療藥物的通過，起到協同增效作用[19]。本研究結果顯示，觀察組治療后MMP-2、MMP-9水平明顯低于對照組（P<0.05）。MMP-2、MMP-9均為MMP家族成員，參與細胞外基質代謝，由正常組織細胞或腫瘤細胞合成、分泌，其表達的上升與肺癌腦轉移密切相關，可作為評估病情的重要指標[20]。兩者治療后明顯下降也進一步證實了靶向藥物治療能有效殺滅腫瘤細胞，抑制新生血管生成，控制腫瘤的復發(fā)和轉移。

綜上所述，靶向藥物治療肺癌腦轉移的效果確切，能延長生存時間，提高腫瘤控制效果，值得在臨床推廣使用。

[參考文獻]

[1] 宋昆，呂一正，徐銘，等.非小細胞肺癌腦轉移的靶向藥物治療研究進展[J].中國臨床神經科學，2019，27（5）：585-591.

[2] 陳龍.非小細胞肺癌腦轉移的放療與靶向治療進展[J].廣西醫(yī)學，2014，36（7）：945-949.

[3] 王俊龍，解晨昊.全腦放療聯合化療及聯合吉非替尼靶向治療晚期非小細胞肺癌腦轉移[J].中國實用醫(yī)刊，2016，43（2）：80-81.

[4] 石遠凱，孫燕，于金明，等.中國晚期原發(fā)性肺癌診治專家共識（2016年版）[J].中國肺癌雜志，2016，19（1）：7-21.

[5] 石遠凱，孫燕，于金明，等.中國肺癌腦轉移診治專家共識（2017年版）[J].中國肺癌雜志，2017，20（1）：1-13.

[6] 李金鐸，郭志.選擇性動脈灌注化療聯合靶向藥物治療非小細胞肺癌多發(fā)腦轉移[J].中國肺癌雜志，2012， 15（5）：305-308.

[7] 孫曉.鹽酸?？颂婺嶂委烢GFR突變陽性非小細胞肺癌腦轉移的近期效果分析[J].藥物評價研究，2019，42（11）：2190-2193.

[8] 吳洪波，徐麗艷，武瑋，等.甲磺酸阿帕替尼聯合表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑治療晚期非小細胞肺癌的療效分析[J].中國醫(yī)刊，2020，55（1）：80-83.

[9] 陳宓，賈霖，韓建軍，等.肺癌腦轉移患者應用靶向治療聯合放化療同步治療的療效及安全性研究[J].現代生物醫(yī)學進展，2016，16（35）：6913-6915.

[10] 韓海林.表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑聯合全腦放療治療非小細胞肺癌腦轉移患者臨床療效[J].實用癌癥雜志，2019，34（5）：788-791.

[11] 岳順，張大紅，袁穎.全腦放療聯合靶向治療與同步放、化療治療非小細胞肺癌腦轉移的臨床療效[J].安徽醫(yī)藥，2017，21（1）：123-126.

[12] 饒建，張欽華，林秀欣，等.適形調強放療聯合靶向治療肺癌腦轉移的療效及安全性分析[J].河北醫(yī)學，2019， 25（8）：1380-1384.

[13] 陳煜.靶向治療聯合放化療同步治療在肺癌腦轉移患者中的臨床效果研究[J].中外醫(yī)學研究，2020，18（6）：12-14.

[14] 賈敬好，王靜，楊海芳.肺癌腦轉移放療聯合替莫唑胺或靶向藥物療效觀察[J].中華腫瘤防治雜志，2016，23（S1）：123-124.

[15] 韓松巖，李紅衛(wèi)，楊衛(wèi)華，等.靶向治療聯合放化療治療肺癌腦轉移患者的臨床療效觀察[J].中國藥物與臨床，2018，18（S1）：84-86.

[16] 周荻，徐欣，謝華英，等.全腦放療聯合靶向治療與同步放、化療治療非小細胞肺癌腦轉移療效分析[J].上海交通大學學報（醫(yī)學版），2013，33（4）：480-484.

[17] 韋華軍，楊長福，張坤強，等.替莫唑胺和靶向藥物分別聯合放療治療肺癌腦轉移的臨床效果對比[J].海峽藥學，2019，31（7）：89-90.

[18] 黃睿，張錫泉，楊小剛.吉非替尼聯合全腦放療與替莫唑胺聯合全腦放療治療非小細胞肺癌腦轉移的對比研究[J].實用中西醫(yī)結合臨床，2014，14（11）：32-33.

[19] 張潔霞，蔡迪，李時悅，等.非小細胞肺癌腦轉移厄洛替尼和吉非替尼治療臨床比較[J].中華腫瘤防治雜志，2015，22（4）：285-288.

[20] 李偉，張海燕，宋霆婷，等.肺癌腦轉移患者應用靶向治療聯合放化療同步治療的療效及安全性[J].疑難病雜志，2015，14（5）：480-482.

（收稿日期：2020-09-21）