潘鑫　　李建華　　陶百平　　陳華　　夏青春　　黃光彪

[摘要] 目的 研究首發(fā)精神分裂癥患者糖代謝異常與血清IL-1β、IL-1Rα水平及BDNFrs6265基因多態(tài)性的關(guān)系。 方法 前瞻性選取2017年1月至2020年1月于我院治療的首發(fā)精神分裂癥患者220例為SCH組，另選取同期健康體檢者100例為NC組。檢測其空腹血糖水平和2 h血糖水平，并根據(jù)是否存在糖代謝異常將SCH組分為AGM組100例和NGM組120例。比較各組之間FPG、BPG以及IL-1β、IL-1Rα水平和BDNFrs6265基因分布及濃度，采用Pearson相關(guān)性分析以上因子相關(guān)性。 結(jié)果 三組受試者FPG、BPG和IL-1β水平表現(xiàn)為AGM組>NGM組>NC組，IL-1Rα水平表現(xiàn)為AGM組

[關(guān)鍵詞] 精神分裂癥;糖代謝異常;BDNFrs6265基因;血清IL-1β

[中圖分類號] R749.3? ? ? ? ? [文獻標(biāo)識碼] B? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2021）12-0054-05

Relation between abnormal glucose metabolism and serum IL-1β，IL-1Rα levels and BDNFrs6265 gene polymorphism in first-episode schizo-phrenia patients

PAN Xin? ?LI Jianhua? ?TAO Baiping? ?CHEN Hua? ?XIA Qingchun? ?HUANG Guangbiao

Department of Psychiatry， the Third People′s Hospital of Huzhou City in Zhejiang Province， Huzhou? ?313000， China

[Abstract] Objective To research the correlation between abnormal glucose metabolism and serum IL-1β， IL-1Rα levels and BDNFrs6265 gene polymorphism in first-episode schizophrenia patients. Methods A total of 220 patients with first-episode schizophrenia treated in our hospital from January 2017 to January 2020 were prospectively selected as the SCH group（n=220）， while another 100 healthy people examined in the same period were selected as the NC group（n=100）. The fasting blood glucose level and 2-hour blood glucose level were detected， and the SCH group was divided into the AGM group（n=100） and the NGM group（n=120） according to the presence of abnormal glucose metabolism. The levels of FPG， BPG， IL-1β， IL-1Rα and the distribution and concentration of BDNFrs6265 gene were compared among the groups. Pearson test was used to analyze the correlation between the above factors. Results The levels of FPG， BPG and IL-1β in the three groups were the AGM group >the NGM group > the NC group， while the levels of IL-1Rα were the AGM group < the NGM group < the NC group（P<0.05）. The genotypes of BDNFrs6265 could be divided into three types of GG， AA and GA. The ratio of AA genotype and A allele in the AGM group was higher than that in the NGM group and the NC group，and the comparison of genotype concentration between any two groups showed that the AGM group < the NGM group < the NC group in turn（P<0.05）. It was shown by Pearson test that FPG was positively correlated with the level of IL-1β（r=0.467， P<0.001） and negatively correlated with the levels of IL-1Rα， GG， GA and AA（r=-0.673， -0.526， -0.548， -0.437， P<0.001）. BPG was positively correlated with IL-1β（r=0.502，P<0.001） and negatively correlated with IL-1Rα， GG， GA and AA（r=-0.383， -0.470， -0.531， -0.462， P<0.001）. The level of IL-1β was negatively correlated with the concentration of GG， GA and AA（r=-0.559， -0.513， -0.490， P<0.001）， and the level of IL-1Rα was negatively correlated with the concentration of GG， GA and AA（r=0.486， 0.563， 0.348， P<0.001）. Conclusion The genes IL-1β，IL-1Rα and BDNFrs6265 may be involved in the pathogenesis of abnormal glucose metabolism in schizophrenic patients and have an important relationship with abnormal glucose metabolism. The relatively high incidence of abnormal glucose metabolism in schizophrenic patients is not entirely caused by antipsychotics. Inflammatory reaction and genetic factors in vivo can also lead to abnormal glucose metabolism.

[Key words] Schizophrenia; Abnormal glucose metabolism; BDNFrs6265 gene; Serum IL-1β

精神分裂癥（Schizophrenia，SCH）是一種嚴(yán)重的精神障礙疾病，多在青壯年時期慢性起病，主要癥狀涉及感知覺、思維、情感和行為等多方面障礙和精神活動的不協(xié)調(diào)[1]。糖代謝異常為內(nèi)分泌代謝疾病，包含血糖升高和降低兩種情況。其中血糖升高主要發(fā)病原因是由于胰島素分泌不足或靶細胞對胰島素敏感性降低而引起機體內(nèi)糖、蛋白質(zhì)、脂肪及水電解質(zhì)代謝紊亂[2]。流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥患者中出現(xiàn)糖代謝異常的概率是普通人群的2～4倍[3]，對于具體機制目前尚不明確。部分學(xué)者認(rèn)為是由抗精神病藥物所致，另有一些學(xué)者持相反觀點[4]。有研究報道，白介素-1β（Interleukin-1β，IL-1β）及白介素1受體拮抗劑（Interleukin-1 receptor antagonist，IL-1Rα）與糖尿病的發(fā)展有重要關(guān)聯(lián)[5]，而腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（Brain-derived neurotrophic factor，BDNF）也參與了糖代謝過程[6]，其中崔力軍等[7]學(xué)者對BDNF基因rs6265多態(tài)性與首發(fā)SCH患者糖代謝異常的關(guān)系進行研究，但并未將IL-1β、IL-1Rα納入研究。因此，本研究選擇首發(fā)精神分裂癥患者為研究對象，探討其糖代謝異常與血清IL-1β、IL-1Rα水平及BDNFrs6265基因多態(tài)性的關(guān)系，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料

前瞻性選取2017年1月至2020年1月于我院接受治療的首發(fā)精神分裂癥患者220例作為SCH組。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡15～45歲者;②符合中國精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)第3版（CCMD-3）[8]精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn)者;③未使用過抗精神病類藥物;④首次發(fā)病，病程≤60個月者;⑤陽性和陰性癥狀量表（Positive and negative symptoms scale，PANSS）總分≥60分[9]者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①存在進食障礙者;②有免疫疾病者;③肝腎功能缺陷者;④近期服用固醇類激素藥物或高血壓藥物者;⑤妊娠期或哺乳期婦女;⑥依從性低不配合研究和治療者。另選取同期健康體檢者100例作為NC組。兩組受試者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。見表1。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核同意，所有患者均自愿參與本研究，其本人或家屬均簽署知情同意書。

1.2 方法

（1）要求所有受試者空腹8 h后，于次日清晨抽取靜脈血3 mL，并在抽血后立刻服用含75 g 無水葡萄糖的300 mL，于2 h后再次抽取靜脈血。將采集的血液以3000 r/min 離心10 min后，采用AU5800S生化分析儀（美國貝克曼庫爾特公司）以葡萄糖氧化酶法檢測其血漿濃度，試劑盒購自上海酶聯(lián)生物科技有限公司，檢測過程嚴(yán)格按照規(guī)范流程操作。（2）根據(jù)IDF標(biāo)準(zhǔn)：空腹血糖濃度（Fasting plasma glucose，F(xiàn)PG） 6.0～7.0 mmol/L為空腹血糖受損，餐后2 h血糖濃度（Postprandial blood glucose，PBG）7.8～11.1 mmol/L為糖耐量異常，F(xiàn)PG高于7.0 mmol/L 或PBG高于11.1 mmol/L為糖尿病[10]。以上均為糖代謝異常，SCH組中出現(xiàn)以上任一情況作為AGM組，無以上情況作為NGM組。（3）抽取所有受試者靜脈血4 mL，以3000 r/min在4℃離心10 min，提取血清置于-70℃冰箱待成批檢測。采用ELISA法檢測其IL-1β及IL-1Rα水平，試劑盒均購自上海酶聯(lián)生物科技有限公司，檢測過程嚴(yán)格按照規(guī)范流程進行操作。（4）抽取所有受試者靜脈血于EDTA-K2管2 mL和分離膠管2 mL，前者立即置于-70℃冰箱保存待進行BNDF基因類型檢測，后者3000 r/min離心10 min分離血清于-70℃冰箱待進行BNDF基因濃度檢測。①基因類型檢測方法：使用微量離心柱法提取血液基因組DNA，提取過程按照試劑盒（上海酶聯(lián)生物科技有限公司）說明操作。采用Premier 5.0進行引物設(shè)計，由上海晶抗生物工程有限公司合成。使用 ABI7900型實時定量熒光定量PCR儀（北京嘉鵬同創(chuàng)科技發(fā)展有限公司）進行定量PCR擴增并進行檢測，并選擇不同基因型樣本送至浙江博源生物科技有限公司進行測序驗證。②基因濃度檢測：采用ELISA法，試劑盒購自上海酶聯(lián)生物科技有限公司，檢測過程嚴(yán)格按說明進行操作，根據(jù)酶標(biāo)儀讀數(shù)測定酶標(biāo)板每孔吸光度，根據(jù)吸光度和稀釋倍數(shù)得出BDNF各基因型濃度。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 22.0統(tǒng)計學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進行處理，計數(shù)資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗;計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗或單因素ANOVA方差分析，采用Pearson相關(guān)性分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 入組情況

SCH組中有120例無糖代謝異常者（NGM組）;100例糖代謝異常者（AGM組），其中空腹血糖受損者40例，糖耐量異常者18例，糖耐量異常且空腹血糖受損者22例，糖尿病患者20例。

2.2各組FPG、BPG、IL-1β及IL-1Rα水平比較

三組受試者FPG、BPG、IL-1β及IL-1Rα水平比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），F(xiàn)PG、BPG和IL-1β水平比較依次表現(xiàn)為AGM組>NGM組>NC組，IL-1Rα水平比較依次表現(xiàn)為AGM組

2.3各組BDNFrs6265基因型頻率和等位基因頻率分布比較

經(jīng)檢測可分為野生純合型（GG）、突變純合型（AA）、突變雜合型（GA）。三組間基因型及等位基因頻率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），其中AGM組AA基因型與A等位基因比例均高于NGM組和NC組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），NGM組和NC組的基因型及等位基因頻率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。

2.4各組BDNFrs6265基因型濃度比較

三組間BDNFrs6265不同基因型濃度比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;任兩組間基因型濃度比較依次表現(xiàn)為AGM組

2.5 糖代謝異常與IL-1β、IL-1Rα水平及BDNFrs6265基因多態(tài)性的相關(guān)性

Pearson檢驗分析顯示，F(xiàn)PG與IL-1β水平呈正相關(guān)（P<0.001），與IL-1Rα、GG、GA、AA水平呈負(fù)相關(guān)（P<0.001）;BPG與IL-1β水平呈正相關(guān)（P<0.001），BPG與IL-1Rα、GG、GA、AA水平呈負(fù)相關(guān)（P<0.001）。見表5。此外，IL-1β水平與GG、GA、AA水平呈負(fù)相關(guān)（P<0.001），IL-1Rα水平與GG、GA、AA水平呈正相關(guān)（P<0.001）。

3 討論

精神分裂癥是一種嚴(yán)重的精神障礙疾病，多為慢性起病，發(fā)生于青壯年時期，患病后往往表現(xiàn)為工作或?qū)W習(xí)的積極性和能力下降，待人冷淡，與人疏遠，對外界事物缺乏興趣，生活散漫，性格改變，敏感多疑等，狀況嚴(yán)重者可急劇起病，表現(xiàn)為突然興奮、沖動，言語凌亂，行為紊亂，片斷幻覺和妄想[11-12]。病程一般遷延，呈反復(fù)發(fā)作、加重或惡化，部分會在發(fā)病過程中出現(xiàn)認(rèn)知功能的損害，甚至最終出現(xiàn)神經(jīng)衰退和精神殘疾[13]。糖代謝異常在精神分裂癥患者中相對高發(fā)，部分學(xué)者認(rèn)為是抗精神病藥物所致，另一部分學(xué)者反對此觀點[14-15]。IL-1β與IL-1Rα是調(diào)節(jié)免疫細胞、參與炎癥反應(yīng)的重要物質(zhì)。有研究認(rèn)為其與認(rèn)知功能障礙和糖代謝水平存在關(guān)聯(lián)[16];BDNF是調(diào)節(jié)神經(jīng)突觸重塑及神經(jīng)細胞生長和修復(fù)的重要因子，與精神疾病存在重要關(guān)聯(lián)，又有研究認(rèn)為其可能參與了糖代謝過程[16]。因此，本研究選取首發(fā)精神分裂癥患者作為研究對象，排除抗精神藥物的干擾，研究糖代謝異常與IL-1β、IL-1Rα及BDNFrs6265基因多態(tài)性的關(guān)系。

本研究將AGM組、NGM組、NC組的FPG、BPG、IL-1β、IL-1Rα水平進行比較發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)PG、BPG和IL-1β水平依次表現(xiàn)為AGM組>NGM組>NC組，IL-1Rα水平依次表現(xiàn)為AGM組0.05），提示A基因可能是影響并發(fā)糖代謝異常的重要基因。三組間BDNFrs6265不同基因型濃度比較發(fā)現(xiàn)，對于GG、GA、AA基因濃度，任兩組間基因型濃度比較依次表現(xiàn)AGM組

綜上所述，IL-1β、IL-1Rα及BDNFrs6265基因可能參與了精神分裂癥患者糖代謝異常的發(fā)病過程，與其糖代謝異常存在重要關(guān)聯(lián)。精神分裂癥患者糖代謝異常相對高發(fā)，不完全是抗精神病藥物所致，體內(nèi)炎癥反應(yīng)和遺傳因素亦可導(dǎo)致糖代謝異常的發(fā)生。

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（收稿日期：2020-08-31）