柏 玲,杜長偉,王文春,劉建成,馬 鑫,茍 翔,陳喆思,楊 丹,程 超,龐日朝

找國腦卒中每年發(fā)病率高達354/10萬[1]，其中20%～60%的患者合并抑郁[2]。目前臨床多采用綜合療法治療腦卒中后抑郁伴認知功能障礙，包括藥物、認知行為干預(yù)、針刺、電休克以及新近應(yīng)用的電磁刺激和虛擬現(xiàn)實（virtual reality，VR）訓練等[3-4]。低頻重復經(jīng)顱磁刺激（repetitive transcranial magneticstimulation，rTMS）通過磁場作用于大腦，廣泛應(yīng)用于重度癥抑郁、精神分裂癥、癲癇等精神疾病[5-6]。VR訓練是借助計算機模擬直實事物和環(huán)境，目前在心理治療、康復訓練中得到較為廣泛的應(yīng)用。本研究試圖評估腦卒中后，在常規(guī)康復治療的基礎(chǔ)上，rTMS聯(lián)合VR訓練治療對腦卒中患者抑郁及認知障礙的臨床意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料 納入2018年7月～2020年6月期間收治的90例腦卒中后抑郁伴認知功能障礙患者。將該90例患者隨機分為對照組和觀察組，每組各45例。

對照組，男性患者26例，女性患者19例；年齡：49～74（56.83±6.28）歲；病程長約2～5（2.87±0.32）個月；缺血性卒中患者38例、出血性卒中患者7例；美國國立衛(wèi)生院卒中量表[7]（NIHSS）評分7～15分，平均（10.65±2.28）分；蒙特利爾認知評估量表[8]（MoCA）評分11～23分，平均（16.98±2.65）分。

觀察組，男女比例：28∶17；年齡：48～75（57.15±6.05）歲；病程：2～6（2.95±0.41）個月；腦卒中分類：缺血性39例、出血性6例；NIHSS評分7～15（10.57±2.32）分；MoCA評分為11～23（16.75±2.83）分。一般資料比較無顯著差異（P>0.05）。

納入標準[9]：（1）臨床確診腦卒中，經(jīng)頭顱影像學確診（CT或MRI）；（2）HAMD漢密爾頓抑郁量表（Hamilton depression scale，）的評分≥8分；（3）MoCA蒙特利爾認知評估量表的評分<6分；（4）參與治療的患者具有清醒意識，能夠參加本研究；（5）病程≥1個月；（6）既往無認知功能障礙或者抑郁癥狀；（7）參加的患者具有完全民事能力，識字，能夠簽署患者知情同意書（具有法律效應(yīng)）。本研究已經(jīng)得到西部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會的批準（批件號：2020科研016）。

排除標準：（1）在腦卒中發(fā)病前確診抑郁、認知功能障礙的精神疾?。唬?）既往有顱腦手術(shù)史；（3）既往史包括，癲癇、顱腦外傷、腦出血等；（4）確診心、肝、腎等重要臟器器質(zhì)性病變；（5）其他不能參加本研究的身體原因。

1.2 治療方法 患者在腦卒中后接受常規(guī)綜合康復治療。在此基礎(chǔ)上給予對照組低頻rTMS治療，給予觀察組低頻rTMS聯(lián)合VR訓練治療。

1.2.1 rTMS治療 患者靜息后，取仰臥位，磁場刺激儀（生產(chǎn)廠家：武漢依瑞德；型號：YRD CCY-11）。治療措施，將電極放在患者的左側(cè)前額，刺激的頻率為1 Hz，50脈沖/序列，序列之間的間隔為5 s，30序列/次。1 d做1次治療，1 w做5 d治療。

1.2.2 VR訓練 采用虛擬現(xiàn)實康復訓練系統(tǒng)（廠家：南京思伯德；型號：BioMaster 2012型）進行VR訓練?；颊呷∽?，將運動傳感器固定在偏癱側(cè)上臂、前臂和手掌，根據(jù)患者實際運動能力設(shè)置適當關(guān)節(jié)活動角度和訓練難度，并根據(jù)患者喜好選擇虛擬情景，每個項目訓練4 min，中間休息30 s，每次不間斷訓練5個項目，每天訓練1次，每周訓練6 d，8 w為1個療程。根據(jù)每次訓練結(jié)束后生成的測試報告設(shè)定下一次訓練難度。

1.3 觀察指標

1.3.1 抑郁評價 使用24項漢密爾頓抑郁量表[10]（HAMD）評定患者抑郁程度。這項量表由經(jīng)過培訓的兩名評定者對患者進行HAMD聯(lián)合檢查?？偡?8分:正常;總分在8～20分:可能有抑郁癥；總分在20～35分:肯定有抑郁癥;總分>35分:嚴重抑郁癥；總分≥8分為輕度抑郁，≥17分為中度抑郁，≥24分為重度抑郁。

1.3.2 日常生活能力 使用改良Barthel指數(shù)[11]（modified Barthel index，MBI）評估患者生活活動行為。

1.3.3 認知功能 使用MoCA[8]評價患者認知功能，該量表包括8個認知領(lǐng)域，滿分30分，分值越高表示認知功能越高，≥26分說明認知功能正常。

1.3.4 實驗室檢查 抽取患者治療前后空腹肘靜脈血，檢測腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白細胞介素（IL-6）和腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）。 檢測儀器為美國ThermoFisher公司MK-3型全自動酶標儀，試劑盒由上?？道噬锟萍加邢薰咎峁?/p>

1.3.5 P300測定 采用上海諾城電氣股份有限公司的NeuroCare-C肌電圖與誘發(fā)電位儀測定P300。待患者靜息后，仰臥。記錄電極置于中央中線（Cz區(qū)），參考電極置于右耳垂（A2），前額正中央（FPz）接地。電極和皮膚間阻抗＜5 kΩ。測試時間600 ms，測定2次，取均值。

1.4 療效標準[12]臨床療效分為，顯效，有效，無效。顯效：患者經(jīng)過治療HAMD評分下降≥10%或者＜8分，MoCA評分升高10%或者≥26分。有效：患者經(jīng)過治療HAMD評分下降但＜10%，MoCA評分升高但＜10%。無效：未達到以上要求。總有效=顯效+有效。

1.5 統(tǒng)計學方法 應(yīng)用SPSS 26.0軟件分析。檢驗測量數(shù)據(jù)是否符合正態(tài)分布。3組及以上比較采用方差分析。計數(shù)據(jù)和等級數(shù)據(jù)以例數(shù)和百分率表示，組間比較分別采用齊方檢驗或秩和檢驗。以α=0.05作為檢驗水準。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床效果比較 觀察組和對照組治療總有效率分別為93.33%（42/45）和73.33%（33/45），觀察組高于對照組（P<0.05）。見表1。

表1 兩組臨床療效比較[n（%）]

2.2 兩組患者抑郁程度比較 經(jīng)過治療，兩組患者HAMD評分明顯改善（P<0.05）。觀察組治療后HAMD評分明顯優(yōu)于對照組（P<0.05）。見表2。

表2 治療前后患者HAMD score比較[n(%)]

2.3 MBI評分和MoCA評分比較 經(jīng)過治療，兩組MBI評分和MoCA評分均明顯增加（P<0.05）。觀察組治療后的BI評分和MoCA評分均明顯高于對照組（t=10.541、6.644，P＜0.01）。見表3。

表3 治療前后MBI評分和MoCA評分比較(分，x? s）

2.4 血清TNF-α、IL-6、BDNF水平比較 經(jīng)過治療，兩組患者血清TNF-α、IL-6水平明顯降低，BDNF水平明顯升高（P<0.05），觀察組治療后血清TNF-α、IL-6水平明顯低于對照組，BDNF水平明顯高于對照組（P<0.05）。見表4。

2.5 P300參數(shù)比較 與治療前比較，兩組患者治療后P300潛伏期明顯縮短，波幅明顯增加（P<0.05），觀察組治療后P300潛伏期明顯低于對照組，波幅明顯高于對照組（P<0.05）。見表5。

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)常規(guī)康復治療基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用rTMS和VR康復訓練能夠提高腦卒中后抑郁伴認知障礙治療效果，減輕患者抑郁程度，提高認知和生活能力。

表4 治療前和治療后血清TNF-α、IL-6、BDNF水平比較（?s）

表4 治療前和治療后血清TNF-α、IL-6、BDNF水平比較（?s）

TNF-α（μg/L） IL-6（pg/L） BDNF（ng/ml） 組別 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 對照組（n=45） 4.45±1.35 3.16±1.03 9.26±1.51 3.54±0.67 2.74±1.09 6.09±1.34 觀察組（n=45） 4.63±1.42 2.25±0.76 9.58±1.43 1.76±0.39 2.57±1.21 7.76±1.42 t 0.616 4.769 1.032 15.402 0.700 5.738 P 0.539 P＜0.001 0.305 P＜0.001 0.486 v0.001

表5 治療前和治療后P300潛伏期和波幅比較(?s）

表5 治療前和治療后P300潛伏期和波幅比較(?s）

潛伏期（ms) 波幅（μV) 組別 治療前 治療后 治療前 治療后 對照組（n=45) 427.76±43.85 379.19±42.63 5.48±1.98 6.64±2.27 觀察組（n=45) 439.17±54.37 331.64±41.59 5.31±2.17 7.81±2.53 t 1.096 5.356 0.388 2.309 P 0.276 P＜0.001 0.699 0.023

目前腦卒中后的抑郁的機制尚不明確。一種認為與NE和5-HT有關(guān)[13]。另一種認為有各種因素共同作用，卒中后社會，家庭，自身生理等多因素沖擊患者生理和心理穩(wěn)態(tài)。本研究傾向于多因素，因為本研究發(fā)現(xiàn)rTMS和VR聯(lián)合應(yīng)用能夠改善患者癥狀。

rTMS可產(chǎn)生皮層表層繼發(fā)性電流，達到重塑神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)和功能的作用。在患者的治療舒適性方面具有較高的優(yōu)勢[14]。本研究中，對照組單接受rTMS，發(fā)現(xiàn)具有一定療效。

VR技術(shù)能夠提高人的想象力和促進認知[15-16]。容小川等[17]對28例腦卒中患者進行了4 w的VR康復訓練，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，相較于常規(guī)康復訓練，采用VR康復訓練患者治療后FMA評分和MBI評分均明顯增加。觀察組患者治療總有效率、治療后BI評分和MoCA評分明顯高于對照組，提示聯(lián)rTMS和VR訓練能夠明顯提高治療效果，減輕抑郁癥狀，提高認知功能和生活能力。

BDNF能夠通過激活星形膠質(zhì)細胞內(nèi)源性抗氧化系統(tǒng)Nrf2/ARE通路減輕大腦損傷，通過BDNF對神經(jīng)元具有營養(yǎng)和修復作用[18]。 本研究的數(shù)據(jù)提示，經(jīng)過治療后，兩組TNF-α和IL-6水平顯著下降，BDNF水平顯著升高。觀察組患者TNF-α、IL-6和BDNF的變化程度顯著高于對照組，這說明rTMS治療能夠一定程度改善腦卒中后抑郁伴認知障礙患者的炎癥反應(yīng)和腦神經(jīng)營養(yǎng)狀態(tài)，而聯(lián)合VR訓練能夠明顯增加治療效果。

P300是一種誘發(fā)電位能夠反應(yīng)大腦的功能程度[18]。P300潛伏期與神經(jīng)細胞對外界刺激的反應(yīng)和傳導速度，潛伏期越短表示受試者大腦功能較好。本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組治療后P300潛伏期和波幅改善程度明顯優(yōu)于對照組，提示VR訓練能夠明顯提高rTMS對腦卒中后抑郁患者認知功能障礙的改善效果。

本研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合應(yīng)用rTMS和VR康復訓練能夠提高腦卒中后抑郁伴認知障礙治療效果，能夠改善抑郁和認知功能，在一定程度上提升患者的生活水平?？赡艿臋C制包括降低炎癥水平，促進神經(jīng)元功能。