李露，徐臣年，王清艷，王紅茹，劉曉茜

大約8%～13%的危重患者需要腎替代療法（renal replacement therapy,RRT）來進(jìn)行腎臟支持或糾正電解質(zhì)紊亂和酸堿失衡[1]。CRRT具有更好的血流動力學(xué)耐受性，是危重患者最常用的RRT形式[2]，在CRRT治療過程中，有效的抗凝可以預(yù)防管路凝血并延長過濾器壽命，且不增加CRRT期間出血風(fēng)險[3]。目前，枸櫞酸鈉抗凝（RCA）作為最具應(yīng)用前景的抗凝方法之一被改善全球腎臟病預(yù)后組織（Kidney Disease:Improving Global Outcomes，KDIG）指南推薦為一線抗凝策略[4]。然而低灌注休克（常用高乳酸血癥來定義）被認(rèn)為是RCA的相對禁忌證，常被建議選擇其他抗凝方式[5]，但臨床中CRRT治療危重患者中有40%出現(xiàn)高乳酸血癥[6-7],故在高乳酸血癥患者中使用枸櫞酸存在較大爭議。枸櫞酸的代謝過程是一個需氧的過程，高乳酸血癥患者往往伴有缺氧狀態(tài)，使用RCA可能有較高水平的枸櫞酸蓄積（citrate accumulation,CA），故根據(jù)KDIGO指南[5]，高乳酸血癥CRRT期間應(yīng)使用普通肝素（unfractionated heparin,UFH）或LMWH抗凝。然而，既往研究顯示，即使存在組織灌注不足或低氧血癥引發(fā)的休克，RCA-CRRT期間CA的發(fā)生率也相對較低[7-8]，這表明RCA在大多數(shù)高乳酸血癥患者中可以很好地耐受。對于沒有枸櫞酸抗凝禁忌癥的患者，RCA與UFH的優(yōu)缺點已經(jīng)被廣泛研究[9-11]，然而關(guān)于枸櫞酸和低分子量肝素在高乳酸血癥患者中CRRT的比較數(shù)據(jù)很少。本研究回顧性分析90例CRRT患者資料，探討RCA與LMWH抗凝CRRT治療高乳酸癥危重患者的安全性和有效性。

1 資料與方法

1.1 病例資料 回顧性分析2014年4月～2018年3月，在西京醫(yī)院接受CRRT治療，抗凝方案為RCA或LMWH的患者資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≥18歲；（2）血清乳酸水平>2 mmol/L。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）數(shù)據(jù)不完整；（2）出血風(fēng)險高；（3）在CRRT前接受治療性抗凝；（4）肝功能不全；（5）妊娠或哺乳期患者；（6）B型高乳酸鹽血癥；（7）使用血管內(nèi)瘺行血液透析的尿毒癥患者。納入患者按抗凝方案分為RCA組和LMWH組。本研究為單中心回顧性研究，研究遵守赫爾辛基宣言，經(jīng)西京醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，并得到患者或監(jiān)護人知情同意。根據(jù)預(yù)先確定的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選后，合并高乳酸血癥患者接受CRRT治療的90例患者納入研究，其中54例接受RCA治療，36例接受LMWH治療（圖1）。

1.2 治療方案 所有患者CRRT方案均使用Prismaflex系統(tǒng)（Gambro）或Dipact（Braun）機進(jìn)行CRRT治療，分別配備Multiflow-100（0.9 m2，AN69膜）和AV600（1.4 m2，F(xiàn)resenius）中空纖維過濾器，經(jīng)頸或股靜脈插入13.5 F/16F雙腔導(dǎo)管建立血管通路。CRRT的劑量范圍為25～35 ml/（kg·h），根據(jù)患者的血流動力學(xué)狀況和病因進(jìn)行調(diào)整。RCA組以200 ml/h由動脈端泵入體外循環(huán)4%的枸櫞酸鈉溶液（成都青山利康藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字：20045612），以10～30 ml/h為單位調(diào)整枸櫞酸泵速，在濾器后或患者外周靜脈泵入鈣，使濾后鈣離子濃度達(dá)到0.25～0.35 mmol/L，并在體外循環(huán)的靜脈末端分別注入10%葡萄糖酸鈣溶液，使循環(huán)中游離鈣維持在生理范圍內(nèi)（1.1～1.2 mmol/L）。LMWH組以LMWH（天津紅日藥業(yè)股份有限公司國藥準(zhǔn)字：H20000706,規(guī)格：0.4 ml∶4000 IU）從血管通路動脈端注入，初始劑量為15～20 IU/(kg.h),追加劑量15～20 IU/(kg.h)，動態(tài)監(jiān)測凝血指標(biāo)、血路管、跨膜壓及濾器情況以調(diào)整劑量。

1.3 觀察指標(biāo) 收集以下數(shù)據(jù)：患者基線特征（即性別、年齡、入院診斷、既往疾病、病情嚴(yán)重程度、血管活性藥物的使用、機械通氣、CRRT適應(yīng)證和凝血參數(shù)）、濾器壽命、出血事件、血液制品輸注，與枸櫞酸相關(guān)的并發(fā)癥（即CA、代謝性酸中毒/堿中毒和低鈣血癥）、血清鈣和凝血參數(shù)的變化以及醫(yī)院/ICU病死率）。疾病嚴(yán)重程度采用以下嚴(yán)重程度評分進(jìn)行評估[12-13]：急性生理和慢性健康評分Ⅱ（Acute Physiology and Chronic Health EvaluationⅡ,APACHEⅡ）、序貫器官衰竭評估（Sequential Organ Failure Assessment,SOFA）和格拉斯哥昏迷評分（Glasgow Coma Scale,GCS）；濾器壽命定義為CRRT治療過程中第1個濾器開始使用和停止之間的時間，濾器凝血則被定義為管路中可見的濾器血栓或跨膜壓力（TMP）>300 mmHg[14]。實驗室監(jiān)測指標(biāo)為血紅蛋白（hemoglobin，HGB）、總鈣/離子鈣比值、血小板（platelet,PLT）計數(shù)、活化部分凝血活酶時間（activated partial thromboplastin time,APTT）和國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（international normalized ratio,INR）。

如果滿足以下標(biāo)準(zhǔn)，認(rèn)為發(fā)生CA：（1）體外泵入充足的鈣但全身游離鈣降低（<1.1 mmol/L）；（2）總鈣/離子鈣比值>2.5；（3）相關(guān)代謝性酸中毒（pH<7.2和/或BE<-5 mmol/L）；（4）逐漸增大的陰離子間隙（>11 mmol/L）[15]。

安全性評估的終點包括出血、輸血需求和發(fā)生枸櫞酸相關(guān)并發(fā)癥。主要指標(biāo)為濾器壽命，次要指標(biāo)是醫(yī)院/ICU病死率。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 21.0軟件（SPSS公司，美國）分析。變量資料采用Kolmogor ov-Smirnov檢驗。計量資料以（正態(tài)分布）或中位數(shù)（四分位間距）（非正態(tài)分布）表示，并分別采用Student t檢驗和Wilcoxon檢驗進(jìn)行比較。對于分類變量，計數(shù)資料以例和百分率表示，采用χ2檢驗或Fi sher精確檢驗進(jìn)行比較。用Kaplan-Meier生存曲線和Log-rank檢驗對不同時間點（12～72 h）的濾器壽命進(jìn)行圖形分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者基線比較 納入患者的基本資料見表1。在年齡、性別、平均動脈壓（mean arterial pressure,MAP）、疾病嚴(yán)重程度、合并癥、CRRT適應(yīng)證、血清乳酸、血紅蛋白（hemoglobin,HGB）和基線生化檢測指標(biāo)比較，組間無顯著差異（P>0.05），LMWH組接受機械通氣患者數(shù)（MV）（77.8% vs.51.9%，P=0.015）及APTT（38.9±11.73 vs 32.41±9.43，P=0.022）高于RCA組，CRRT治療適應(yīng)證之高鈉血癥患者（5.6% vs 29.6%，P=0.006）和治療開始前血小板（179.42±90.25 vs 121.18±63.79，P=0.003）低于RCA組。

2.2 兩組濾器壽命與濾器結(jié)局比較 與LMWH組相比，RCA組的濾器壽命顯著延長[61.60（2～83）h vs.43.21(4～72)h，P=0.002]（表2）。0～72h的兩種抗凝方案濾器壽命的Kaplan-Meier曲線見圖1，與LMWH組相比，RCA組濾過存活率顯著提高（P=0.002）（圖1）。在CRRT治療期間，LMWH組較RCA組出現(xiàn)濾器衰竭頻率較高（41.7% vs.20.4%，P=0.035，表2），在單因素分析中，低分子（P=0.010，HR=2.902）及乳酸與濾器衰竭的風(fēng)險顯著增加相關(guān)；在多因素分析中，只有低分子（P=0.039，HR=2.549）與乳酸仍然與濾器衰竭的風(fēng)險呈顯著相關(guān)。對臨床重要指標(biāo)乳酸、SOFA、INR、7 d內(nèi)手術(shù)和APTT的5個因素匹配調(diào)整后，無抗凝仍然導(dǎo)致濾器衰竭的風(fēng)險增加（HR=4.147，95%CI1.428～12.05,P=0.009）（表3）。

2.3 兩組不良事件比較 LMWH組和RCA組在新出血事件和血液制品輸注方面沒有顯著差異（表2）。兩組總鈣/離子鈣比值有顯著性差異（1.76±0.34 vs.2.08±0.53，P=0.004）。LMWH組發(fā)生HIT肝素誘導(dǎo)血小板減少癥（heparin induced thrombocytopenia,HIT）3例，給予更換抗凝后好轉(zhuǎn)，RCA組治療的2例患者（3.6%）發(fā)生CA。與LMWH組相比，RCA組的平均totCa/ionCa比值較枸櫞酸增高(1.76±0.34 vs.2.08±0.53，P=0.004)。LMWH組與RCA組組間代謝性酸中毒（2.8% vs.5.6%，P=0.644）和堿中毒（2.8% vs.3.7%，P=1.00）的發(fā)生率無顯著差異，LMWH組患者的住院病死率RCA組患者無明顯差異（66.7% vs.44.4%，P=0.054）（表2）。

3 討論

表1 納入患者的基線資料

圖1 濾器生存曲線

以往許多隨機對照研究(randomized controlled trial,RCT)已經(jīng)證實，在CRRT治療過程中，無RCA禁忌證的患者在過濾器壽命和出血風(fēng)險方面優(yōu)于UFH[16-17]。然而，關(guān)于RCA和LMWH之間比較的數(shù)據(jù)少且結(jié)果相互矛盾[6-10]：Van der Voort等[18]在一項前瞻性觀察隊列研究中報告，基于那屈肝素（nadroparin）的CVVH比基于RCA的CVVH具有更長的過濾器壽命，RCA組的出血發(fā)生率顯著降低，紅細(xì)胞輸注量則在兩組之間沒有差異；在一項非盲單中心RCT研究中，Oudemans van Straaten等[19]在CVVH期間未發(fā)現(xiàn)那屈肝素組和RCA組的過濾器壽命存在差異，兩組輸血需求無顯著差異，這與上述2006年的研究結(jié)果一致[18]；Uljas等[10]最近研究表明，與達(dá)特肝素抗凝相比，RCA顯著延長了CRRT管路的壽命。關(guān)于過濾器壽命的研究間異質(zhì)性結(jié)果很可能與抗凝劑和CRRT方案的不同劑量有關(guān)，Van der Voort等研究LMWH的劑量為475 IU/h[18]，遠(yuǎn)高于本研究的500～1500 U/4 h；此外，濾器壽命的延長可能用前后稀釋模式來解釋[20]。

表2 納入患者的濾器結(jié)局與不良事件

表3 COX單因素及多因素回歸分析納入患者濾器衰竭的危險因素

關(guān)于CA與代謝相關(guān)并發(fā)癥，根據(jù)RCA-CRRT開始時的血清乳酸水平對患者進(jìn)行分層，中度（2.2～4 mmol/L）和嚴(yán)重（≥4 mmol/L）高乳酸血癥組的CA發(fā)生率分別為2.69%和6.33%[7]；最近研究報道，在RCA-CVVH期間，血清乳酸峰值>4 mmol/L、>6 mmol/L和>7mmol/L的患者的枸櫞酸不耐受率分別為38%、44%和55%[21]。在本研究中，CA發(fā)病率低很可能是由于低枸櫞酸負(fù)荷（27.2 mmol/h）和體外循環(huán)回路通暢，此外，筆者采用了比Tan等[8]的研究更嚴(yán)格的CA診斷標(biāo)準(zhǔn)。Morgera等[22]報告超過50%的患者在RCACRRT期間發(fā)生代謝性堿中毒，本研究由于碳酸氫鈉液（B液）分開輸注，并且可隨時調(diào)節(jié)，代謝性堿中毒的發(fā)生率明顯低。

Van der Voort等[23]在一項小型觀察研究中發(fā)現(xiàn)，與那屈肝素組相比，在CRRT期間，RCA組的每日鈣平衡為負(fù)值。然而，在本研究最初的隊列中，RCA組的totCa/ionCa比值從CRRT開始到結(jié)束的時間趨勢是負(fù)的。本研究穩(wěn)定的totCa/ionCa比值可能表明，在研究期間，可導(dǎo)致totCa/ionCa比值升高的低鈣血癥是罕見的。

綜上所述，在需要CRRT的伴有高乳酸血癥危重患者中，RCA在濾過壽命方面優(yōu)于LMWH且不會顯著增加CA和枸櫞酸相關(guān)代謝并發(fā)癥的風(fēng)險，治療過程中血清鈣和凝血參數(shù)穩(wěn)定。不過，本研究也有一定的局限性，為單中心研究，考慮到回顧性和單中心性，可能存在混雜因素和選擇偏差，需要多中心隨機對照試驗進(jìn)一步證實。