李肇興

南陽市中醫(yī)院放射科，河南省南陽市 473007

2018中國腫瘤登記年報顯示，人群肝細胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)發(fā)病率與死亡率在惡性腫瘤中高居第4位和第3位，嚴重威脅人民的身體健康[1]。門靜脈癌栓(PVTT)是HCC患者的嚴重并發(fā)癥之一，20%～70%的HCC患者會發(fā)生PVTT，原發(fā)性HCC合并PVTT患者如得不到及時的治療，其平均生存期不足6個月[2-3]。肝動脈化療栓塞術(shù)(TACE)是目前臨床上治療PVTT患者最為有效的非手術(shù)治療手段，被推薦為中晚期HCC 患者的優(yōu)先選擇治療方法[4]。然而，TACE在阻斷腫瘤血供的同時，也會增加腫瘤血管再生及側(cè)支循環(huán)形成的風(fēng)險。阿帕替尼屬于小分子酪氨酸激酶抑制劑，可抑制腫瘤血管的形成，對多種類型腫瘤的生長具有抑制作用[5-6]。為探討TACE聯(lián)合小劑量阿帕替尼治療HCC合并PVTT患者的療效及對患者血清VEGF、caspase-8水平的影響，本研究對75例患者的治療效果及檢測結(jié)果進行了對比分析，現(xiàn)將結(jié)果報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2016年7月至2019年9月我院收治的HCC合并PVTT患者75例為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合肝細胞癌合并門靜脈癌栓多學(xué)科診治中國專家共識中原發(fā)性HCC的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]；(2)增強CT檢查顯示有PVTT形成，且存在豐富的側(cè)支循環(huán)；(3)肝功能Child-Pugh 分級A級或B級；(4)患者簽署治療研究知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)對本研究所用藥物或造影劑過敏；(2)嚴重凝血功能障礙或持續(xù)性活動性出血；(3)有大量腹水或出現(xiàn)肝功能衰竭；(4)合并嚴重的心肺腎疾病或感染性疾病。根據(jù)治療方式，將接受單純TACE治療的患者36例設(shè)為對照組，將采用小劑量阿帕替尼聯(lián)合TACE治療的患者39例設(shè)為觀察組。觀察組患者男23例、女16例；年齡42～73歲，平均(61.60±6.04)歲；Child-Pugh分級A級34例、B級5例；PVTT位置左支13例、右支16例，同時累及左支與右支2例，同時累及主干8例。對照組患者男22例、女14例；年齡43～74歲，平均(61.94±5.28)歲；Child-Pugh分級A級32例、B級4例；PVTT位置左支11例、右支16例，同時累及左支與右支2例，同時累及主干 7例。兩組患者的性別、年齡等一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 方法 對照組患者給予單純TACE治療。行門靜脈造影，了解PVTT 類型和門靜脈血流變化情況；行腸系膜上動脈、腹腔動脈、膈動脈造影，尋找所有腫瘤供血動脈。經(jīng)供血動脈灌注雷替曲塞2 mg、奧沙利鉑100 mg進行化療；用2.7 F Progret 微導(dǎo)管進入腫瘤供血動脈進行動脈栓塞(注入由10～20 mg吡柔比星+超液化碘油制備的栓塞劑5～10 mL，同時使用明膠海綿顆粒)。藥物劑量依照患者PVTT類型、門靜脈血流情況、腫瘤體積、腫瘤血液供應(yīng)分布、肝功能情況進行調(diào)整。觀察組患者在對照組患者治療的基礎(chǔ)上，于TACE治療后4 d開始口服阿帕替尼(江蘇恒瑞醫(yī)藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20140103)，250 mg/次，1次/d。如患者需再次行TACE治療，則在再次TACE治療前4 d停服阿帕替尼；若患者在服藥過程出現(xiàn)嚴重不耐受可減少劑量，若減少劑量仍無法耐受則停藥觀察(1個月以內(nèi))，癥狀好轉(zhuǎn)后可繼續(xù)服用。共服用3個月。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 臨床療效 治療3個月后參照文獻[8]進行評定。完全緩解(CR)：CT增強掃描動脈期靶病灶無增強，即病灶完全消失；部分緩解(PR)：CT增強掃描顯示靶病灶直徑縮小≥30% ；疾病穩(wěn)定(SD)：CT增強掃描顯示靶病灶直徑縮小<30%或增大≤20%；疾病進展(PD)：CT增強掃描顯示靶病灶直徑增大>20%，或出現(xiàn)新生病灶。治療總有效率= (CR例數(shù)+PR例數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.3.2 血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)及半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶8(caspase-8)水平 治療前，治療1個月、3個月后分別取兩組患者外周靜脈血5 mL，低速離心10 min，取上清液，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測VEGF及caspase-8水平。試劑盒購自美國R&D公司，嚴格按照說明書進行檢測操作。

1.3.3 不良反應(yīng) 比較兩組患者治療期間(3個月)的不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.3.4 生存情況 治療結(jié)束后3個月、6個月、9個月、12個月對兩組患者進行隨訪，比較兩組患者的生存情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 21.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)分析。計量資料以x±s表示，兩組間均數(shù)比較采用t檢驗；計數(shù)資料以%表示，比較采用χ2檢驗。對重復(fù)測量資料進行重復(fù)測量資料的方差分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者的臨床療效比較 觀察組患者的治療總有效率(41.0%)顯著高于對照組(19.4%)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者的臨床療效比較 [n(%)]

2.2 兩組患者治療前后的血清VEGF、caspase-8水平比較 患者在不同治療時間點的血清VEGF、caspase-8水平比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；治療方法與時間存在交互效應(yīng)(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者治療前后的血清VEGF、caspase-8水平比較 (pg/mL，n，x±s)

2.3 兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 治療期間，兩組患者惡心嘔吐、發(fā)熱、腹痛、骨髓抑制、蛋白尿、腹瀉、皮疹、口腔潰瘍的發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；觀察組患者的高血壓、手足綜合征發(fā)生率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 (n)

2.4 兩組患者生存情況比較 兩組患者治療后3個月、6個月的生存率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；觀察組患者治療后9個月、12個月生存率(分別為64.10%、43.59%)顯著高于對照組(分別為38.89%、19.44%)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 兩組患者的生存情況比較 [n(%)]

3 討 論

肝細胞癌(HCC)易侵犯門靜脈，常伴發(fā)門靜脈癌栓(PVTT)，PVTT發(fā)生不僅和腫瘤肝內(nèi)轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)密切相關(guān)，還可導(dǎo)致患者發(fā)生肝硬化、門靜脈高壓，出現(xiàn)腹腔積液、上消化道出血等一系列癥狀，嚴重時甚至可引發(fā)肝功能衰竭[9]。文獻[10-11]報道，進行肝動脈化療栓塞術(shù)(TACE)治療的HCC伴PVTT患者的中位生存時間明顯長于僅接受內(nèi)科姑息治療的患者。阿帕替尼為抗血管生成的分子靶向抗腫瘤治療藥物，抗腫瘤譜廣、效果強，能夠通過影響腫瘤細胞的代謝周期抑制腫瘤細胞增殖，通過調(diào)控RET/Src等信號通路發(fā)揮細胞毒性作用，對甲狀腺癌、胃癌、肝癌等多種惡性腫瘤均具有明顯抑制作用，能抑制癌細胞的增殖和侵襲遷移[12-13]。

在本研究中，對照組HCC伴PVTT患者給予單純TACE治療，觀察組患者給予TACE聯(lián)合阿帕替尼治療。結(jié)果顯示，治療3個月，觀察組患者的治療總有效率顯著高于對照組，提示TACE術(shù)后口服阿帕替尼治療可顯著提高患者的臨床療效[14]。血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)是血管內(nèi)皮細胞特異性的肝素結(jié)合生長因子，可促進血管新生；半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶8(caspase-8)與細胞凋亡關(guān)系密切。治療3個月后，觀察組患者的VEGF表達水平顯著降低，caspase-8表達水平升高，VEGF表達水平顯著低于對照組，caspase-8表達水平顯著高于對照組；觀察組患者治療后9個月、12個月的生存率均顯著高于對照組。結(jié)果提示TACE聯(lián)合阿帕替尼治療可更顯著地降低HCC伴PVTT患者的VEGF表達水平，提高caspase-8水平，從而更有效地抑制腫瘤的發(fā)展，延長患者的生存時間。阿帕替尼為多靶點靶向藥，不良反應(yīng)較多，其中以高血壓、手足綜合征、蛋白尿較常見，本研究結(jié)果顯示治療期間觀察組患者的高血壓、手足綜合征發(fā)生率高于對照組，因此在使用其治療患者時應(yīng)加以注意。