解傳濱，楊 濤，王子申，方春鋒，徐壽平，曹 林，曲寶林*

（1.解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學中心放射治療科，北京100853；2.一洲腫瘤醫(yī)院放射治療科，河北涿州072550）

0 引言

全中樞照射（cranio spinal irradiation，CSI）在中樞神經(jīng)系統(tǒng)惡性腫瘤的治療中起著至關重要的作用[1]。由于CSI靶區(qū)貫穿整個人體中樞軸區(qū)域，照射范圍較大，患者極易出現(xiàn)較大毒副反應，因此，在保證靶區(qū)接受足夠劑量照射的同時如何進一步降低各正常器官的受量以減輕毒副反應成為臨床研究的重點[2]。近年來，螺旋斷層放療（helical tomotherapy，HT）和容積旋轉調強放療（volumetric modulated arc therapy，VMAT）因具有較好的劑量學特性在CSI中得到了較廣泛的臨床應用[3-4]。而隨著質子主動掃描技術的發(fā)展，質子調強放療（intensity modulated proton therapy，IMPT）技術的應用也越來越廣泛。由于質子束特殊的物理特性和近乎為零的出射劑量，在保證劑量實施精度的同時減少了次生粒子的污染，最大可能地保護了正常器官，有效降低了相關輻射誘發(fā)次生癌癥的風險[5]，因此IMPT技術為質子束安全有效實施CSI帶來了可能[6-7]，并成為許多癌癥中心實施兒科患者CSI的首選治療方式[8-9]。本研究通過比較IMPT與HT、VMAT 2種光子旋轉調強放療技術實施CSI的劑量學差異，為臨床應用提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

隨機選取2017年6月至2019年8月在我院放射治療科接受CSI的12例男性患者的臨床資料，年齡3～24歲，中位年齡15.5歲。所選患者均不需局部加量，考慮到女性患者存在卵巢保護問題，對于計劃設計有著特殊的要求[10]，因此不作為本研究的入組對象，除此之外無其他特異排除標準。

1.2 體位固定及CT模擬定位

所有患者均采用仰臥位頭肩膜、體膜與頭體一體式體位固定板固定[11]，在自由呼吸狀態(tài)下使用德國SIEMENS公司大孔徑CT行定位掃描，掃描范圍自頭頂至股骨上段，掃描層厚為5 mm。

1.3 靶區(qū)定義及處方劑量

應用Pinnacle 9.1計劃系統(tǒng)勾畫全腦全脊髓臨床靶區(qū)（clinical target volume，CTV），在CTV基礎上外放5 mm定義為計劃靶區(qū)（planning target volume，PTV），危及器官（organ at risk，OAR）包括晶體、眼球、腮腺、口腔、胃、肺、心臟、肝臟、腎臟、小腸等，將皮膚輪廓減去PTV定義為正常組織（normal tissue，NT）。處方劑量為36 Gy/20次。

1.4 計劃設計

對所有病例均分別設計VMAT、HT及IMPT 3種放療計劃，并定義為VMAT組、HT組及IMPT組。其中，HT計劃設計采用Hi.Art 5.1.4計劃系統(tǒng)（Accuray公司，美國），計算網(wǎng)格選擇Fine，射野寬度（field width，F(xiàn)W）設置為5.0 cm，螺距設置為0.43，調制因子（modulation factor，MF）設置為2.0。VMAT計劃設計應用Eclipse 10.0計劃系統(tǒng)，采用Clinac iX直線加速器（Varian公司，美國）6 MV的X射線多中心射野銜接優(yōu)化的方式，根據(jù)靶區(qū)長度設置2～3個中心。為保護晶體，全腦靶區(qū)采用180°~30°和330°~181°照射弧，脊髓靶區(qū)采用180°~120°和240°~181°照射弧[12]，相鄰中心射野重疊長度＞3 cm，以避免射野銜接處劑量冷熱點的出現(xiàn)。IMPT計劃設計采用RayStation 7.0計劃系統(tǒng)（RaySearch公司，瑞典），在全腦和上段脊髓區(qū)域設置一個照射中心，中段和下段脊髓區(qū)域設置1~2個照射中心，射野均采用180°后前野設置，相鄰中心射野重疊長度＞6 cm并采用梯度優(yōu)化的方式以降低射野銜接區(qū)域實施劑量的不確定度[12]，以CTV為基礎設置擺位不確定度各向0.5 cm、射程不確定度3.5%進行魯棒優(yōu)化。

1.5 計劃評估

通過等劑量曲線分布及劑量體積直方圖（dose volume histogram，DVH）評估各計劃的劑量學特點，通過DVH讀取3組計劃的靶區(qū)和OAR劑量學參數(shù)并進行統(tǒng)計分析。

靶區(qū)劑量評價指標包括：（1）靶區(qū)劑量D95、近似最大劑量D2、近似最小劑量D98和平均劑量Dmean。（2）靶區(qū)劑量均勻性指數(shù)（homogeneity index，HI）。HI=（D2-D98）÷Dmean，HI值越接近0，表明靶區(qū)劑量的均勻性越好。（3）靶區(qū)劑量適形度指數(shù)（conformity index，CI）。CI=VPTVt×VPTVt÷（VPTV×Vt）。式中，VPTVt為處方劑量覆蓋靶區(qū)的體積，VPTV為靶區(qū)體積，Vt為處方劑量的體積。CI值越接近1，表明靶區(qū)適形度越高[13]。

OAR劑量評價指標包括：最大劑量Dmax、Dmean以及相關器官的V5、V10、V20等。

1.6 統(tǒng)計學分析

采用SPSS 22.0統(tǒng)計學軟件對各數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學分析。檢驗樣本數(shù)據(jù)是否服從正態(tài)分布，若滿足正態(tài)分布，3組數(shù)據(jù)采用配對樣本t檢驗進行比較分析，結果用均數(shù)±標準差（±s）表示；若不滿足正態(tài)分布，則采用非參數(shù)秩和檢驗。P<0.05表示差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 等劑量曲線及DVH評估

通過對等劑量曲線分布評估發(fā)現(xiàn)，3組計劃均實現(xiàn)處方劑量對靶區(qū)的較好覆蓋，VMAT組與HT組得到了近乎相當?shù)牡葎┝壳€分布，而采用后前野照射的IMPT組在全中樞靶區(qū)的出射端軀干內幾乎無劑量沉積，對于NT的保護體現(xiàn)出明顯優(yōu)勢，如圖1所示。對DVH進行評估發(fā)現(xiàn)，3組計劃靶區(qū)處方劑量體積均在95%以上，且實現(xiàn)了較好的靶區(qū)劑量均勻性。對于正常器官的保護上，IMPT組顯著降低了各OAR低劑量照射的體積，如圖2所示。

圖1 同一患者3組計劃等劑量曲線分布圖

2.2 靶區(qū)劑量學參數(shù)比較

VMAT、HT、IMPT 3組計劃的劑量分布均能滿足靶區(qū)處方劑量的要求，其中VMAT組與HT組的D95分別為（36.04±0.24）、（36.12±0.10）Gy，均高于IMPT組的（35.04±0.17）Gy；對于D2、Dmean2種指標，IMPT組略優(yōu)于2種光子旋轉調強放療組，且僅HT組與IMPT組的Dmean比較差異無統(tǒng)計學意義，而3組的D98比較差異均無統(tǒng)計學意義。VMAT、HT、IMPT 3組計劃的CI分別為0.90±0.02、0.86±0.03、0.89±0.01，HI分別為0.099±0.02、0.098±0.02、0.082±0.01，僅VMAT組與IMPT組的CI差異有統(tǒng)計學意義（t=2.298，P=0.031），詳見表1。

圖2 3組計劃DVH比較

表1 3組計劃靶區(qū)劑量學參數(shù)比較結果

2.3 各OAR劑量學參數(shù)比較

通過對各OAR劑量學參數(shù)進行比較發(fā)現(xiàn)，3組計劃均能滿足各器官的臨床劑量限制。對各器官的V20進行比較發(fā)現(xiàn)，除肺、肝臟及腎臟外，IMPT組的V20均低于2種光子旋轉調強放療組，且僅有口腔、心臟、胃、小腸比較差異無統(tǒng)計學意義。而剩余其他各項指標，IMPT組相較于2種光子旋轉調強放療組均表現(xiàn)出了明顯的優(yōu)勢，且僅HT組和IMPT組胃的V10比較差異無統(tǒng)計學意義（t=2.320，P=0.068）。VMAT組與HT組相比，除VMAT組的眼球的Dmean明顯低于HT組，差異無統(tǒng)計學意義（t=-2.108，P=0.059）外，HT組各器官的Dmean均低于VMAT組，且除肺、胃、小腸外，差異均具有統(tǒng)計學意義。對各器官劑量百分體積進行比較，除口腔及肺的V20外，HT組均優(yōu)于VMAT組。

VMAT、HT、IMPT 3組計劃NT的Dmean分別為（7.26±1.29）、（7.18±0.85）、（2.49±0.80）Gy，VMAT組與HT組差異無統(tǒng)計學意義（t=0.292，P=0.782），而IMPT組與其他2組比較差異均具有統(tǒng)計學意義（P均=0.000）。對于NT各百分體積參數(shù)，HT組的V5、V10略低于VMAT組、V20卻高于VMAT組，但差異均無統(tǒng)計學意義（P=0.831、0.196、0.159）。IMPT組的V5、V10均明顯低于其他2組，且差異均具有統(tǒng)計學意義（P均=0.000），而V20略低于VMAT組，差異無統(tǒng)計學意義（t=0.615，P=0.565），詳見表2。

表2 各OAR及NT劑量學參數(shù)比較結果

3 討論

近年來，以VMAT、HT為代表的光子旋轉調強放療新技術得到了較為廣泛的臨床應用，為放射治療的發(fā)展帶來了革命性改變，而質子技術經(jīng)過60多年的發(fā)展也日趨成熟。相對于傳統(tǒng)光子放療技術，質子放療的最大優(yōu)勢是其在患者體內的劑量沉積分布在布拉格峰位置達到最大劑量，通過調節(jié)質子束能量可以改變布拉格峰位置，從而實現(xiàn)對腫瘤靶區(qū)高劑量覆蓋的同時減少對周圍NT的照射[14]。對于VMAT與HT技術在CSI中的臨床應用，國內外學者已做了大量的研究，并證實了各種技術在實施CSI中相較于常規(guī)三維適形技術的優(yōu)勢[15-16]。而對于3種技術的同病例比較研究卻鮮有報道。本研究在前期進行HT與VMAT 2種光子旋轉調強放療技術在CSI中應用比較研究的基礎上[2]，對IMPT與2種光子旋轉調強放療技術實施CSI的劑量學參數(shù)差異進行同病例比較，以期為臨床應用的選擇提供參考。

本研究發(fā)現(xiàn)，在達到相當?shù)陌袇^(qū)劑量分布時，IMPT以其獨特的物理特性實現(xiàn)了對靶區(qū)后端器官的較好保護，尤其在低劑量區(qū)域體現(xiàn)出了更加明顯的劑量學優(yōu)勢，以NT為例，IMPT組V5相較于VMAT、HT組分別降低了78.9%、78.7%，V10則分別降低了64.8%、62.1%。這種低劑量百分體積的大幅度降低勢必為CSI患者尤其是兒童患者減輕毒副反應帶來最大可能的治療獲益[17]。而在實際臨床應用中，由于患者定位CT影像CT值-質子阻止本領轉換誤差[18]、CT掃描偽影、治療分次間和分次內患者治療體位改變以及腫瘤和組織器官的變化運動[19]等不確定因素的存在，質子束流在人體組織中的射程發(fā)生改變，進而造成腫瘤靶區(qū)的劑量不足以及NT或OAR的輻照劑量增加。正是由于布拉格峰后沿劑量下降的高梯度特點，質子治療中的不確定因素造成的后果要比光子治療嚴重得多[19]。雖然臨床應用中會通過靶區(qū)外放一定的安全邊界和治療計劃的魯棒性優(yōu)化等相對保守的計劃方案盡可能保證腫瘤靶區(qū)的有效劑量覆蓋，但在實際患者治療實施過程中體內真實的劑量累積情況仍是臨床應該予以重點關注的問題。

相較于HT的連續(xù)螺旋治療模式，普通加速器以及大部分質子加速器機頭都存在著最大40 cm的射野限制，因此在VMAT與IMPT實施CSI超長靶區(qū)計劃設計時必須采用多中心射野銜接的方法，這就不可避免地存在相鄰射野在患者體內劑量銜接的不確定度[20]。如何通過改善計劃方法以最大可能降低由于治療實施過程中患者縱向體位誤差所導致的射野銜接區(qū)域劑量不確定度成為臨床研究的重點。Lin等[21]在IMPT實施CSI計劃設計中將射野銜接區(qū)域的靶區(qū)分割成等分的片段，設置各射野對不同片段的劑量貢獻，通過體積梯度劑量優(yōu)化的方法在達到銜接區(qū)域單野劑量平滑跌落的同時實現(xiàn)相鄰射野劑量的均勻疊加。Strojnik等[22]在設計VMAT計劃時以分野優(yōu)化的方式，將每個射野中心靶區(qū)分成不同的區(qū)域，即居中區(qū)域給予處方劑量優(yōu)化，兩端各定義過渡區(qū)域并進一步分割成9個子區(qū)，進而設置劑量處方從外圍逐漸向中心增加。當然無論采用何種技術，銜接過渡區(qū)域越長、相鄰射野貢獻劑量梯度越平緩，對于患者縱向位移所造成的劑量銜接不確定度也就越小，但這又勢必造成照射中心的增加和治療實施效率的降低，因此在實際臨床應用中應該結合各中心實際以及患者狀況進行合理選擇。同時由于超長靶區(qū)的特性，CSI計劃對于劑量驗證也提出了更高的要求，特別是實施IMPT中的射野銜接區(qū)域。在前期研究中，對于VMAT及HT實施CSI提出了應用ArcCHECK進行劑量驗證的方法[23]，但如何針對IMPT實施CSI實現(xiàn)更為優(yōu)化、更為全面的驗證未做更深入的研究，這也是下一步的研究重點。

綜上所述，3種技術在CSI中均能實現(xiàn)較好的靶區(qū)劑量分布，在正常器官保護上，IMPT技術相較于2種光子旋轉調強放療技術具有明顯的優(yōu)勢。而對于IMPT及VMAT在計劃實施中的劑量不確定度應該在臨床應用中予以關注。