任 英

（國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心，北京100081）

0 引言

目前，預(yù)充注射器相關(guān)產(chǎn)品在國內(nèi)外醫(yī)療領(lǐng)域受到廣泛關(guān)注。預(yù)充注射器是指在注射器中灌裝藥液、凝膠等灌注物，醫(yī)護(hù)人員或患者可以直接使用的一類新型產(chǎn)品，又稱為預(yù)灌封注射器。預(yù)充注射器使用簡便，使用時無需進(jìn)行傳統(tǒng)配藥操作，有助于降低配藥劑量差錯，提高用藥的準(zhǔn)確性和療效。對于小劑量使用的疫苗等產(chǎn)品來說，還可以提高藥物使用率，減少藥液浪費(fèi)。

從產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)組成和給藥途徑來看，預(yù)充注射器產(chǎn)品不僅與藥液長期接觸，還直接或間接接觸人體血液、組織等，用于疫苗、生物制品、美容產(chǎn)品等方面，涉及眼科、婦科、骨科等多個科室，是一類高風(fēng)險醫(yī)療產(chǎn)品。因此，預(yù)充注射器產(chǎn)品的有效性和安全性問題是評價的關(guān)注重點(diǎn)。本文主要對預(yù)充注射器的裝載性能、注射功能、生產(chǎn)工藝等方面的重點(diǎn)評價項(xiàng)目進(jìn)行介紹，并對其發(fā)展趨勢進(jìn)行展望[1-2]。

1 預(yù)充注射器的裝載性能評價

預(yù)充注射器的主要功能為裝載和注射。一方面，預(yù)充注射器與灌注的物質(zhì)直接接觸，其質(zhì)量、安全性能、與灌注物之間的相容性等都對產(chǎn)品具有十分重要的影響。同時，預(yù)充注射器還在貯存、運(yùn)輸、使用等環(huán)節(jié)起到保護(hù)作用，以確保灌注物的穩(wěn)定性。另一方面，預(yù)充注射器具有注射功能，需要在推注作用力、劑量準(zhǔn)確性等方面進(jìn)行嚴(yán)格把控，才能滿足其使用性能。

1.1 相容性

溶液劑、注射液與包裝發(fā)生相互作用的可能性較高，風(fēng)險等級高，因此應(yīng)特別注意進(jìn)行灌注物與包裝的相容性研究。與傳統(tǒng)的藥品包裝材料不同，預(yù)充注射器與灌注物直接接觸的組件和材質(zhì)更為復(fù)雜和多樣，灌注物與預(yù)充注射器的相容性研究是此類產(chǎn)品設(shè)計開發(fā)和技術(shù)審評中的重點(diǎn)內(nèi)容[3]。

玻璃是一種常見的預(yù)充注射器管身材料，主要以Ⅰ型硅硼玻璃較為常見。在開展相容性研究時，首先應(yīng)明確玻璃的成分，其通常含有二氧化硅、三氧化二硼、三氧化二鋁、氧化鈉、氧化鉀、氧化鈣、氧化鎂等。為了調(diào)整玻璃的耐熱性、力學(xué)性能、光學(xué)性能等，還會添加氧化鋅、氟化物、氧化銻以及鐵、錳、鈦等過渡金屬氧化物等。除此之外，還需考慮玻璃注射器在生產(chǎn)加工過程中產(chǎn)生的其他雜質(zhì)。例如在注射器前端圓錐頭的成型過程中，為了使孔保持敞開并固定內(nèi)徑，在加工過程中插入鎢釘。隨著鎢釘?shù)哪p，氧化鎢等雜質(zhì)會留存在注射器表面。有研究表明氧化鎢會與灌裝的蛋白質(zhì)發(fā)生相互作用，引起蛋白質(zhì)變性失活[4]。

相比玻璃注射器，塑料注射器具有質(zhì)量輕、易于注塑成型、不易破碎等優(yōu)點(diǎn)。環(huán)烯烴聚合物（cyclo olefin polymer，COP）和環(huán)烯烴共聚物（copolymers of cycloolefin，COC）材料的疏水性很強(qiáng)，可以避免灌注物在注射器內(nèi)壁附著。此外，聚丙烯（polypropylene，PP）等材料也被用于預(yù)充注射器的制造。但是由于價格高昂、生產(chǎn)工藝復(fù)雜等因素，塑料注射器尚未完全取代玻璃注射器。因此，在研究塑料注射器與灌注物的相容性時，一般在一定條件下開展遷移試驗(yàn)，以獲得浸出物信息[5]。在分析浸出物種類和含量的基礎(chǔ)上開展必要的安全性分析，若浸出物種類不能完全確定，則可以通過毒理學(xué)關(guān)注閾值評估相關(guān)風(fēng)險[6]。同時，還需關(guān)注注射器對灌注物相關(guān)成分的吸附風(fēng)險。

除注射器的主要材質(zhì)外，還應(yīng)關(guān)注活塞、針座、針尖等直接與灌注物直接接觸材質(zhì)的相容性。例如用于注射器活塞制造的橡膠、活塞涂層[7]、用于預(yù)充注射器潤滑的硅油及用于針尖粘接的黏合劑等。以硅油為例，硅油是調(diào)節(jié)預(yù)充注射器啟動力和滑動力的主要物質(zhì)，硅油的成分、含量和分布是影響產(chǎn)品最終性能的重要因素。一般通過在灌注物中添加硅油，利用監(jiān)測微米級顆粒的形成、界面張力、Zeta電位等手段研究硅油和灌注物之間的相互作用。此外，可以通過工藝調(diào)整等途徑提高硅油與預(yù)充注射器、灌注物的相容性。例如，使用可移動噴嘴式生產(chǎn)工藝代替固定噴嘴式生產(chǎn)工藝進(jìn)行硅油涂布，可以將硅油使用量降低15%以上，還可以提高硅油的均勻程度[8]。

1.2 密封性

良好的密封性是保證預(yù)充注射器產(chǎn)品安全有效的必要條件，泄漏問題將導(dǎo)致嚴(yán)重的產(chǎn)品缺陷。泄漏可能導(dǎo)致灌注物蒸發(fā)、液體滲出等產(chǎn)品損失，也可能導(dǎo)致灌裝成分被污染、無菌性喪失，還可能對產(chǎn)品處理人員造成接觸傷害。對于預(yù)充注射器，泄漏通常發(fā)生在組件裂縫、組件針孔、密封件缺陷等處。

產(chǎn)品的密封性驗(yàn)證應(yīng)貫穿包裝開發(fā)驗(yàn)證、常規(guī)生產(chǎn)和已上市產(chǎn)品監(jiān)測等過程，覆蓋產(chǎn)品的全部生命周期。傳統(tǒng)的驗(yàn)證方法為微生物挑戰(zhàn)方法和染料浸入方法。這2種方法簡便易行，但是均為破壞性方法，不能完全檢出小于20μm的小尺寸缺陷。故在密封性驗(yàn)證方面可以采用高壓放電法、真空衰減法和激光頂空分析法等無損、定量、高精度的新型密封性驗(yàn)證方法。在開展密封性驗(yàn)證時，可以結(jié)合注射器材質(zhì)、結(jié)構(gòu)和最大容許泄漏量綜合選擇適用的驗(yàn)證方法。此外，還應(yīng)關(guān)注預(yù)充注射器受到的側(cè)向、軸向和正向壓力以及負(fù)壓條件下活塞或密封圈處出現(xiàn)泄漏的可能性[9]。

2 預(yù)充注射器的注射功能評價

2.1 滑動性能

設(shè)計合適的滑動性能是滿足預(yù)充注射器注射功能的重要指標(biāo)。一般來說，以恒定速度推動注射器的活塞向前運(yùn)動，通過記錄施加在推桿上的軸向力來衡量產(chǎn)品的滑動性能?；钊麖撵o止?fàn)顟B(tài)到滑動狀態(tài)的初始力稱為啟動力，具有驟升驟降的特點(diǎn)。在活塞滑動過程中推動力較為恒定，一般選擇滑動平均力和滑動最大力作為性能指標(biāo)。手動注射產(chǎn)品和自動注射產(chǎn)品、一次注射產(chǎn)品和多次注射產(chǎn)品、帶針產(chǎn)品和不帶針產(chǎn)品在滑動性能上的要求有所差異，需要結(jié)合具體產(chǎn)品的臨床用途進(jìn)行確定。注射器的滑動性能一般與其公稱容量有關(guān)，公稱容量越小，啟動力和平均力越低，同時還與推注速度、推注液體的黏度、環(huán)境溫度等因素有關(guān)。傳統(tǒng)的手動注射器要求體積小于2 mL的注射器在（100±5）mm/min推注速度下最大初始力小于10 N，最大平均力小于5 N。在開展預(yù)充注射器相關(guān)產(chǎn)品的滑動性能比較研究時，應(yīng)注意不同實(shí)驗(yàn)條件對最終結(jié)果的影響[9]。

2.2 適配性

預(yù)充注射器與共同使用產(chǎn)品的適配性和兼容性風(fēng)險不容忽視。當(dāng)出現(xiàn)適配性問題時，有可能導(dǎo)致給藥失敗或延遲給藥，對患者造成嚴(yán)重的甚至不可逆的傷害[10]。

預(yù)充注射器錐頭部位通常需要與其他產(chǎn)品連接并配合使用，常見的適配產(chǎn)品（例如無針靜脈輸液系統(tǒng)、針頭等）應(yīng)符合相關(guān)行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)。雖然注射器和接頭的尺寸均執(zhí)行其適用的標(biāo)準(zhǔn)，但是兩者在實(shí)際連接過程中還會出現(xiàn)針頭堵塞、斷裂、漏液等情況[10]。因此，在預(yù)充注射器尺寸設(shè)計初期就應(yīng)考慮兼容性要求，推薦采用鎖定式魯爾接頭。此外，還有一類預(yù)充注射器需要與特殊的導(dǎo)管、針頭等組件配合使用，此類組件產(chǎn)品一般與預(yù)充注射器共同包裝和銷售。

部分預(yù)充注射器還需要與注射筆配合使用，不僅應(yīng)開展裝配性能、抗跌落性能、注射劑量、推注力、注射時間等驗(yàn)證，還應(yīng)考慮注射過程中可能存在的針頭與注射器分離等問題[11]以及液體黏度、流體受到的阻力和剪切力等是否影響灌注物的性能。

2.3 劑量準(zhǔn)確性

注射劑量準(zhǔn)確性是確保預(yù)充注射器產(chǎn)品安全有效的重要技術(shù)指標(biāo)，注射劑量不準(zhǔn)確不僅會導(dǎo)致達(dá)不到預(yù)期療效，甚至可能危及生命。

手動注射的預(yù)充注射器產(chǎn)品對劑量準(zhǔn)確性要求相對較低，使用時一般通過注射器器身標(biāo)注的刻度標(biāo)尺確定劑量。此類產(chǎn)品主要通過容量允差、殘留容量、分度值等參數(shù)進(jìn)行限定，需注意注射器在豎直正置和豎直倒置條件下活塞推桿等組件不應(yīng)自發(fā)移動。

自動注射的預(yù)充注射器產(chǎn)品一般與注射筆或其他產(chǎn)品共同使用，此類產(chǎn)品對劑量準(zhǔn)確性的要求較高，應(yīng)綜合考慮注射部位、使用人群、注射時間和停留時間、灌注物黏度、推動力、配合的針頭等可能影響劑量準(zhǔn)確性的因素，以滿足臨床需求。

3 預(yù)充注射器產(chǎn)品生產(chǎn)工藝的關(guān)注重點(diǎn)

預(yù)充注射器產(chǎn)品不只是注射器和灌注物的簡單疊加，在生產(chǎn)加工工藝方面有諸多需要關(guān)注的要點(diǎn)。生產(chǎn)工藝需要依據(jù)產(chǎn)品的臨床預(yù)期用途結(jié)合灌注物本身的穩(wěn)定性、注射器材質(zhì)、灌裝裝量、滅菌方法、生產(chǎn)量等因素綜合確定。實(shí)際上很難找到完美的生產(chǎn)工藝，只有通過在產(chǎn)品開發(fā)和技術(shù)評價過程中識別相應(yīng)風(fēng)險，才能最大程度地降低風(fēng)險發(fā)生的可能性。

3.1 灌裝工藝

灌裝工藝是指將溶液性質(zhì)的灌注物封裝在預(yù)充注射器中的過程，是此類產(chǎn)品生產(chǎn)過程中的關(guān)鍵工序。值得關(guān)注的內(nèi)容包括灌注速度、灌裝裝量、預(yù)充注射器的排列方式、氣泡消除控制、活塞組裝方法等[12]。

3.2 無菌工藝

預(yù)充注射器相關(guān)產(chǎn)品的風(fēng)險等級較高，應(yīng)盡可能以安全為原則，在可接受范圍內(nèi)盡量選擇無菌保證水平高的滅菌方法。

如果灌裝物的熱穩(wěn)定性好，能夠耐受濕熱滅菌，則首選終端滅菌，推薦過度殺滅法。若過度殺滅法可能影響穩(wěn)定性，則考慮在控制微生物限度的基礎(chǔ)上采用殘存概率法進(jìn)行滅菌。這2種方法均能實(shí)現(xiàn)無菌保證水平達(dá)到10-6以下。

對于不能加熱的灌注物，如蛋白類產(chǎn)品，通常使用除菌過濾法結(jié)合無菌制造工藝進(jìn)行滅菌。盡管除菌過濾法的除菌效率可以達(dá)到10-7，但是由于人為操作和環(huán)境因素，灌注物最終的無菌保證水平一般只能達(dá)到10-3。為了確保最終灌注物的安全性，可以從以下幾個方面加以控制：與灌注物直接接觸的預(yù)充注射器全部組件、灌注相關(guān)儲罐及管路等均應(yīng)滅菌；灌裝前液體經(jīng)過過濾除菌；保持動態(tài)環(huán)境的微生物限度；控制預(yù)充注射器裝量，避免裝量過大；盡量減少人為操作導(dǎo)致的污染[13-14]。

4 預(yù)充注射器的發(fā)展趨勢

預(yù)充注射器材料的選擇既要保證使用的安全性，又要滿足臨床使用中的有效性。玻璃材料的相容性好、價格低廉，但是易碎；COC和COP材料易于注塑加工，但是生產(chǎn)加工時需要去除靜電。因此，開發(fā)新型塑料材料將有助于此類產(chǎn)品的開發(fā)。此外，活塞材質(zhì)的更新、硅油潤滑劑替代產(chǎn)品的研發(fā)等也將推動預(yù)充注射器產(chǎn)品的發(fā)展[15]。

此外，玻璃材料的預(yù)充注射器破碎、注射器針頭刺傷等銳器刺傷問題不僅危害醫(yī)護(hù)人員和患者的身心健康，還會造成經(jīng)濟(jì)損失。為了減少刺傷風(fēng)險，設(shè)計帶有防護(hù)裝置的安全型產(chǎn)品成為一種發(fā)展趨勢。

未來，更多預(yù)充注射器產(chǎn)品還可能用于微粒制劑，故提高微粒制劑的注射成功率、防止堵塞是設(shè)計要點(diǎn)。研究人員可以通過改變注射器的頭端形狀，設(shè)計出類似噴嘴的、尖端逐漸變細(xì)的注射器，從而大大提高微粒的可注射性[16]。

5 結(jié)語

預(yù)充式注射器產(chǎn)品自開發(fā)以來，已經(jīng)取得了飛速發(fā)展和進(jìn)步。在產(chǎn)品評價時，應(yīng)注重以臨床為導(dǎo)向開展整體研究，綜合考慮原材料篩選、工藝確定、生物相容性研究以及臨床使用方法等因素。預(yù)充注射器本身并不是孤立存在的，應(yīng)與其他條件如灌注物種類、成分和注射方法等一同考慮，才會發(fā)揮更好的臨床應(yīng)用價值。