肖曉敏 彭玲珍 洪禹霖 付先鋒

肺癌是我國最常見的惡性腫瘤之一，且發(fā)病率呈逐年增高的趨勢。2018年世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究署發(fā)布的報告顯示：2018年全球肺癌新發(fā)病例預(yù)測約209萬例，死亡病例預(yù)測約176萬例，分別占惡性腫瘤新發(fā)病例及死亡病例的11.6%及18.4%，居全球惡性腫瘤的第1位[1]。肺癌按照組織學(xué)分類可分為非小細胞肺癌(Non-small cell lung cancer，NSCLC)和小細胞肺癌(Small cell lung cancer，SCLC)，其中NSCLC約占肺癌的80%～85%。早期手術(shù)切除是目前非小細胞肺癌首選的治療方法，但多數(shù)NSCLC患者在確診時已是中晚期，失去手術(shù)機會。隨著個體化治療的發(fā)展，靶向藥物表皮生長因子受體-酪氨酸激酶抑制劑(Epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitors，EGFR-TKI)已成為EGFR基因敏感突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移的非小細胞肺癌的首選治療手段，其代表藥物主要有吉非替尼、厄洛替尼、?？颂婺?、阿法替尼及奧希替尼等[2]。然而在靶向治療過程中不同程度地出現(xiàn)皮疹、腹瀉、白細胞下降等毒性和不良反應(yīng)，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，甚至有部分患者接受靶向藥物治療一段時間后出現(xiàn)耐藥，一般為8～14個月，表現(xiàn)為疾病繼續(xù)進展，而導(dǎo)致藥物減量或終止治療[3]。

肺癌在中醫(yī)病屬“肺積”“咳嗽”“胸痛”等范疇，是整體性疾病的局部表現(xiàn)，多因氣陰兩虛、癌毒內(nèi)蘊而成，病性表現(xiàn)為整體屬虛、局部為實，治療當(dāng)以扶正祛邪為原則。而中醫(yī)藥治療腫瘤歷史悠久，現(xiàn)代大量臨床及實驗研究證實中醫(yī)藥辨證治療肺癌療效確切，在改善腫瘤患者生活質(zhì)量、延長生存期等方面發(fā)揮巨大作用[4,5]。結(jié)合文獻資料及臨床實踐總結(jié)，本課題組認為中西結(jié)合治療晚期肺癌更具有優(yōu)勢。因此，本項目研究擬通過觀察養(yǎng)陰益氣解毒方對晚期非小細胞肺癌患者靶向治療過程的影響，并從不良反應(yīng)、生活質(zhì)量以及療效評價等角度評價中醫(yī)治療是否可減輕靶向治療的毒副反應(yīng)，提高腫瘤的疾病控制率，減少靶向治療的耐藥，以期為完善中西醫(yī)結(jié)合治療晚期肺癌提供客觀依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料90例均為江西中醫(yī)藥附屬醫(yī)院2017年1月—2019年6月門診或住院部收治的 NSCLC患者，依據(jù)隨機數(shù)字表法隨機分為2組。對照組45例，其中男性18例，女性27例；年齡32～79歲，平均(59.36±1.57)歲；TNM分期：Ⅲa期5例，Ⅲb期15例，Ⅳ期25例；病理分型：鱗癌3例，腺癌38例，鱗腺癌4例。觀察組45例，其中男性19例，女性26例；年齡33～78歲，平均(58.78±3.25)歲；TNM分期：Ⅲa期7例，Ⅲb期15例，Ⅳ期23例；病理分型：鱗癌2例，腺癌40例，鱗腺癌3例。2組一般資料的性別、年齡、分期、病理分型比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)NSCLC診斷標(biāo)準(zhǔn)：按照2017年第八版國際肺癌研究協(xié)會TNM分期標(biāo)準(zhǔn)[6]診斷為III～IV期的 NSCLC患者，并經(jīng)組織病理或體液細胞學(xué)檢查診斷為EGFR基因突變陽性。中醫(yī)辨證分型標(biāo)準(zhǔn)：參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[7]擬訂為氣陰兩虛證。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)①符合西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)和中醫(yī)辨證分型標(biāo)準(zhǔn)；經(jīng)影像學(xué)檢查有客觀可測量的病灶。②年齡18～80歲，心、肝、腎等主要器官功能正常，一般狀況評分KPS評分[8]>50分，預(yù)計生存期>3個月。③近1個月內(nèi)未接受其他抗癌治療，自愿接受本治療方案的患者。④知情同意并簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)僅有不可測量的病灶，如癌性淋巴管炎等；依從性差的患者。

1.5 治療方法對照組給予單純靶向治療，即對照組患者在治療過程服用吉非替尼、厄洛替尼、?？颂婺?、阿法替尼或奧希替尼等靶向藥物。藥物服用方法及服用劑量均參照各藥品說明書。觀察組給予靶向治療聯(lián)合中藥治療，即觀察組患者在對照組療法基礎(chǔ)上同時配合服用中藥治療。中藥湯劑治以益氣養(yǎng)陰解毒為法，具體方藥為：太子參15 g，黃精15 g，懷山藥15 g，茯苓15 g，薏苡仁15 g，白術(shù)10 g，天葵子10 g，紫花地丁10 g，生地黃10 g，赤芍10 g。用法：水煎服，每日1劑，分早、晚2次服用。治療過程每月隨訪1次，至病情進展或出現(xiàn)無法耐受的毒性和不良反應(yīng)時停藥。

1.6 觀察指標(biāo)①2組患者的不良反應(yīng)評價：包括皮疹、腹瀉、白細胞下降等，參照世界衛(wèi)生組織抗癌藥物不良反應(yīng)評定標(biāo)準(zhǔn)分為0到IV度進行評價，見表1。2組患者的生活質(zhì)量評估：采用歐洲癌癥研究治療組織(EORTC)制定的生活質(zhì)量量表QLQ-C30(中文版)進行評價[9](其中功能領(lǐng)域和總體健康狀況評分與生活質(zhì)量呈正比，癥狀域評分與生活質(zhì)量呈反比)。2組患者的療效評定：按照實體瘤療效判定標(biāo)準(zhǔn)(RECIST標(biāo)準(zhǔn))[10]中指定的內(nèi)容分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定(SD)、疾病進展(PD)。疾病控制率=(CR+PR+SD)/總例數(shù)×100%，總有效率=(CR+PR)/總例數(shù)×100%。每月隨訪1次，連續(xù)隨訪觀察1年，比較2組患者的近期療效及無進展生存期。

表1 WHO抗腫瘤藥物毒性反應(yīng)分級標(biāo)準(zhǔn)

2 結(jié)果

2.1 2組患者不良反應(yīng)比較觀察組患者治療后常見不良反應(yīng)包括皮疹、腹瀉、白細胞下降的發(fā)生率均低于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表 2。

表2 2組患者治療后藥物不良反應(yīng)比較 (例，%)

2.2 2組患者生活質(zhì)量比較靶向藥物聯(lián)合中藥湯劑治療后觀察組患者 EORT CQLQ-C30量表評分中功能領(lǐng)域和整體生活質(zhì)量評分顯著優(yōu)于對照組(P<0.05)，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義；而癥狀領(lǐng)域評分中，觀察組除食欲喪失外(P=0.519)，其余癥狀評分均優(yōu)于對照組(P<0.05)，該評分表的結(jié)果表明觀察組較對照組生活質(zhì)量明顯提高。見表 3。

表3 2組患者治療后 EORT CQLQ-C30量表評分比較 (例，

2.3 2組患者療效比較觀察組患者的疾病控制率91.1%(41/45)、治療總有效率73.3%(33/45)均高于對照組75.6%(34/45)、48.9%(22/45)，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，且觀察組患者臨床評估大部分為部分緩解狀態(tài)。見表4。

表4 2組患者治療后近期療效比較 (例，%)

2.4 2組患者無進展生存期比較觀察組的無進展生存期平均值為(11.28±3.932)個月，對照組的無進展生存期平均值為(8.77±2.608)個月，觀察組優(yōu)于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(t=3.677，P<0.05)。

3 討論

隨著現(xiàn)代診療技術(shù)的發(fā)展，非小細胞肺癌的治療已步入精準(zhǔn)治療時代，目前EGFR-TKI靶向藥物已被廣泛應(yīng)用于EGFR突變陽性非小細胞肺癌的治療[11]。然而，靶向藥物治療的過程不免帶來不良反應(yīng)，甚至產(chǎn)生獲得性耐藥。因此，如何使用中醫(yī)藥降低靶向藥物的不良反應(yīng)及減少靶向治療耐藥，成為中西醫(yī)結(jié)合治療晚期肺癌的熱點研究問題。史國軍等[12]曾收集20個臨床試驗共1235例患者，評價中藥聯(lián)合吉非替尼的臨床療效和安全性，表明中藥聯(lián)合吉非替尼治療中晚期肺癌，對比單純吉非替尼治療顯示出療效更優(yōu)的趨勢。

從臨床來看，EGFR-TKI靶向治療的不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為皮疹、腹瀉、神疲盜汗、煩躁、口干等，舌脈主要表現(xiàn)為舌質(zhì)紅少苔、脈細數(shù)等[13,14]。神疲盜汗、煩躁、口干，舌質(zhì)紅少苔，脈細數(shù)等為氣陰兩虛的表現(xiàn)，皮疹主要為濕熱毒蘊的表現(xiàn)；而濕熱下迫則可表現(xiàn)為腹瀉。黃曉明等[15]也曾提出熱毒傷陰、余毒未凈為晚期非小細胞肺癌靶向治療后的主要病機特點。由此可見，肺癌患者EGFR-TKI靶向治療后，病機已轉(zhuǎn)化為氣陰兩虛、濕熱毒結(jié)。因此，根據(jù)晚期肺癌靶向治療后的病機特點，本研究擬定養(yǎng)陰益氣解毒方，其中太子參補益氣陰為君藥；黃精助太子參益氣養(yǎng)精之效，為臣藥，佐以懷山藥、白術(shù)、茯苓、薏苡仁健脾滲濕，天葵子、紫花地丁清利濕熱解毒，生地黃、赤芍清血分之熱毒等。諸藥合用，共奏養(yǎng)陰益氣、清熱解毒祛濕之功。

本研究結(jié)果顯示，養(yǎng)陰益氣解毒方采用扶正與祛邪相結(jié)合的原則，不僅可減少靶向治療所致皮疹、腹瀉等癥狀的發(fā)生，提高患者的生活質(zhì)量。同時，配合靶向治療使用，還可提高晚期肺癌的療效，延長患者的無進展生存期，從根本上改善患者的預(yù)后。養(yǎng)陰益氣解毒湯與分子靶向藥物聯(lián)合應(yīng)用于晚期非小細胞肺癌的臨床觀察表明其安全性及有效性均高于單純靶向治療組，取得了較好的療效。但本研究尚存在不足之處，如納入病例數(shù)量有限，研究時間較短，上述結(jié)論值得進一步行多中心、大樣本的前瞻性臨床研究探討，為完善晚期肺癌的綜合治療開辟一條新的途徑。