鄭黃生，周炳鳳

（安徽醫(yī)科大學第三附屬醫(yī)院/合肥市第一人民醫(yī)院心血管內(nèi)科，安徽 合肥 230000）

慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）是各類心臟疾病的終末狀態(tài)，發(fā)病率高、住院率高、病死率高。據(jù)《中國心血管健康與疾病報告2019概要》顯示中國有860萬慢性心衰患者，并且人數(shù)在不斷增加[1]。射血分數(shù)降低型心衰（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF）是指射血分數(shù)低于40%的心力衰竭，藥物治療是改善患者生活質(zhì)量、延長生存期的重要而關(guān)鍵的措施。研究顯示[2]，無論患者是否合并糖尿病，鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白-2抑制劑（sodium-glucose co-transporter-2 inhibitor，SGLT-2i）達格列凈均能顯著降低患者心血管死亡率及心衰住院風險，且不良事件發(fā)生率低。目前我國關(guān)于SGLT-2i在慢性心衰患者的臨床應用的報道較少，本研究共選取147例慢性HFrEF患者，在標準HFrEF藥物上加用SGLT-2i達格列凈治療，通過對患者臨床相關(guān)資料的分析，旨在探究對于HFrEF患者的有效性及安全性，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年10月～2019年10月在合肥市第一人民醫(yī)院心內(nèi)科門診及住院的伴或不伴2型糖尿病的HFrEF患者147例。采用隨機數(shù)字表法分為觀察組73例，對照組74例。入選標準：①符合《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》[3]制定的HFrEF診斷標準：有心力衰竭的癥狀和體征且左室射血分數(shù)（LVEF）≤40%；②紐約心臟病協(xié)會（NYHA）心功能Ⅱ～Ⅳ級；③估算腎小管濾過率（eGFR）≥45 ml/（min·1.73 m2）；④年齡≥18歲。排除標準：①存在嚴重的肝腎等臟器障礙者；②瓣膜性心臟病者；③對本研究治療手段存在禁忌證者；④合并急慢性感染性疾病者；⑤急性失代償性心衰者；⑥篩選前1個月發(fā)生過ACS、消化道大出血、腦血管意外，實施過PCI、心臟搭橋手術(shù)者；⑦依從性差。本研究經(jīng)合肥市第一人民醫(yī)院醫(yī)學倫理協(xié)會批準，所有患者或家屬均簽署臨床研究知情同意書。兩組性別、年齡、體重指數(shù)（BMI）、既往病史、實驗室指標、超聲心動圖、NYHA心功能分級、2型糖尿病及標準心力衰竭用藥情況等基本資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。

表1 治療前兩組一般資料比較[，n（%）]

表1 治療前兩組一般資料比較[，n（%）]

表1 （續(xù)）

1.2 方法 對照組給予標準心衰藥物治療方案，觀察組在標準心衰藥物治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合應用達格列凈（美國阿斯利康制藥有限公司，國藥準字J20170040，規(guī)格：10 mg/片），起始劑量為5 mg/d，1周劑量倍增至10 mg/d，維持劑量為10 mg/d，兩組均治療12個月。

1.3 觀察指標及評價方法 ①主要觀察指標：以心血管死亡或因心衰再住院為主要不良終點事件，以失訪或治療后12個月仍無終點事件發(fā)生為截尾數(shù)據(jù)，統(tǒng)計兩組患者治療12個月內(nèi)主要不良終點事件、因心衰再住院事件的累計比例，并依據(jù)伴或不伴2型糖尿病提前預設(shè)亞組，比較亞組間主要不良終點事件發(fā)生率；②生化、心臟彩超及生活質(zhì)量相關(guān)指標：比較兩組治療前與治療12個月后NT-proBNP水平、左室射血分數(shù)及左室舒張末期內(nèi)徑、6分鐘步走試驗距離及明尼蘇達心力衰竭生活質(zhì)量量表評分的變化情況；③比較兩組治療期間不良事件的發(fā)生率，包括低血糖、酮癥酸中毒、低血壓、泌尿系統(tǒng)感染、高鉀血癥、急性腎損傷。

1.4 統(tǒng)計學分析 采用SPSS 22.0軟件分析，計量資料符合正態(tài)分布者以（）表示，行t檢驗；計數(shù)資料用頻數(shù)和（%）表示，行χ2檢驗（條件不滿足時應用Fisher確切概率法），以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。使用Kaplan-Meier生存分析繪制生存曲線，使用單因素Cox回歸分析計算危險比（HR）及95%置信區(qū)間（CI），評估變量與主要結(jié)局的關(guān)聯(lián)性。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組不良終點事件發(fā)生情況比較 兩組均失訪6例，與對照組比較，SGLT-2i達格列凈使主要不良終點事件相對風險降低了40%[HR=0.60，95%CI（0.37～0.99），P=0.046]，其中因心衰再住院事件[HR=0.56，95%CI（0.31～0.99），P=0.047]的發(fā)生率低于對照組。在心力衰竭不伴2型糖尿病亞組中，主要不良終點事件發(fā)生率[HR=0.58，95%CI（0.28～1.23），P=0.155）低于對照組，心力衰竭伴2型糖尿病亞組中，主要不良終點事件發(fā)生率[HR=0.62，95%CI（0.32～1.23），P=0.173]也低于對照組，但均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）,見圖1。

圖1 各組Kaplan-Meier曲線比較

圖1 （續(xù)）

2.2 兩組血漿NT-proBNP、心臟彩超指標比較 治療后，兩組NT-proBNP、LVEF、LVEDD均得到改善（P＜0.05），但兩組改善效果比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；兩組治療后6分鐘實驗步走距離和MHFQL評分均較治療前改善，且觀察組改善程度優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表2、表3。

表2 兩組血漿NT-proBNP、心臟彩超指標比較（）

表2 兩組血漿NT-proBNP、心臟彩超指標比較（）

注：與同組治療前比較，aP＜0.05；與對照組治療后比較，bP＜0.05，與對照組治療后比較，cP＞0.05

表3 兩組生活質(zhì)量指標比較（）

表3 兩組生活質(zhì)量指標比較（）

注：與同組治療前比較，aP＜0.05；與對照組藥物治療12個月比較，bP＜0.05

2.3 兩組不良反應事件發(fā)生情況比較 兩組均未出現(xiàn)糖尿病酮癥酸中毒事件，兩組發(fā)生低血壓、高鉀血癥、泌尿系統(tǒng)感染、急性腎損傷、低血糖事件發(fā)生情況比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表4。

表4 兩組不良事件的發(fā)生率比較（n）

3 討論

SGLT-2i是一種非胰島素依賴機制的新型降糖藥，近些年研究顯示，SGLT-2i[4-6]能降低2型糖尿病患者的心衰住院風險，并且其心血管獲益已經(jīng)逐漸擴展到了非2型糖尿病人群中，真正使得SGLT-2i有望成為治療心力衰竭的明星藥物。

國內(nèi)SGLT-2i在心力衰竭領(lǐng)域的研究甚少，且多局限于2型糖尿病合并心功能不全患者中[7-9]，在慢性心衰不合并糖尿病的臨床應用研究更為少見。本研究經(jīng)通過12個月隨訪觀察，發(fā)現(xiàn)SGLT-2i達格列凈使主要不良終點事件相對風險降低了40%，使因心力衰竭再住院事件相對風險降低了44%，與DAPA-HF研究結(jié)果基本相一致，但在心血管死亡事件中結(jié)果出現(xiàn)了偏倚，DAPA-HF研究顯示達格列凈使因心血管死亡相對風險降低了18%，本項研究兩組心血管死亡率無明顯差異，未能證明達格列凈能降低心血管死亡風險，而亞組分析得出在伴或不伴2型糖尿病不同的背景降低主要不良終點事件趨勢一致，且亞組生存曲線已出現(xiàn)明顯的分離，但均無統(tǒng)計學意義，可能是由于本研究納入研究對象過少，終末期心力衰竭患者比例過多，隨訪時間過短所致。本研究標入組患者基線根據(jù)指南要求接受心衰藥物，包括心衰治療“金三角”用藥ACEI/ARB（96%）、β 受體阻斷劑（86%）、鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑（71%），并且根據(jù)患者癥狀、體征、體重滴定使用利尿劑（90%），有42%的患者使用了血管緊張素受體和腦啡肽酶抑制劑（ARNI），在如此標準的心衰治療基礎(chǔ)上加用達格列凈，無論其合不合并2型糖尿病均能進一步降低心血管死亡或心衰住院風險，更具有臨床使用意義。也為HFrEF心衰患者帶來新的選擇和希望，同時也提示SGLT-2i在心力衰竭應用的獲益機制與可能抑制交感系統(tǒng)與RASS無關(guān)。

本項研究隨訪還發(fā)現(xiàn)達格列凈組患者各項心功能指標LVEF、LVEDD及血清NT-proBNP改善效果與標準治療組無明顯差異，說明在心力衰竭標準治療的基礎(chǔ)上，SGLT-2抑制劑達格列凈并不能進一步逆轉(zhuǎn)左心室的重構(gòu)而包麗雯等[10]研究采用評估心臟形態(tài)和功能最精確的心臟核磁共振影像技術(shù)，在6個月的治療觀察期間，證實了SGLT-2i恩格列凈治療2型糖尿病合并冠心病患者能顯著減小左室質(zhì)量指數(shù)（LVMI），Singh JSS等[11]研究同樣采用心臟核磁共振影像技術(shù)，卻發(fā)現(xiàn)達格列凈治療1年后未能逆轉(zhuǎn)左心室重構(gòu)，故在SGLT-2抑制劑是否能逆轉(zhuǎn)左心室重構(gòu)存在爭議，未來期望能有大規(guī)模的隨訪時間更長的研究來證實。在改善心力衰竭患者生活質(zhì)量指標上，本研究顯示達格列凈組在6分鐘步走試驗距離及明尼蘇達心力衰竭量表評分上改善明顯優(yōu)于標準治療組，這與Nassif ME等[12]研究結(jié)果基本一致。

目前，SGLT-2i常見的不良反應有泌尿生殖系統(tǒng)感染、低血糖、酮癥酸中毒、高鉀血癥、低血壓等。作為降糖藥，多項研究顯示[13-15]，SGLT2i單藥治療不增加低血糖發(fā)生風險，在與胰島素或磺脲類藥物聯(lián)合使用時低血糖發(fā)生風險增加。本研究僅出現(xiàn)1例低血糖事件，發(fā)生在2型糖尿病患者使用達格列凈聯(lián)合胰島素降糖方案治療。SGLT-2i由于滲透性利尿出現(xiàn)低血壓事件在使用中并不常見而且其導致的糖尿病酮癥酸中毒主要發(fā)生在1型糖尿病患者，本研究顯示兩組之間低血壓事件發(fā)生率無明顯差異，而且兩組均未出現(xiàn)酮癥酸中毒事件發(fā)生[16]。余急性腎損傷、泌尿系統(tǒng)感染、高鉀血癥等不良事件反應發(fā)生率相較于對照組并無顯著增長，其總體安全性較好。

綜上所述，無論是否合并2型糖尿病，在HFrEF標準治療方案基礎(chǔ)上應用SGLT-2i達格列凈能進一步降低患者的心血管死亡或因心衰再住院風險，并能提高患者的生活質(zhì)量，且具有良好的安全性及有效性。但目前其獲益機制目前尚不明確，需要大量的研究去探索。本研究為單中心前瞻性研究，樣本量較小，且隨訪時間短，無法回答長期安全性及有效性問題，未來隨著有更多關(guān)于SGLT-2i在心力衰竭研究的開展，上述問題可能會得到解決。