劉亞澤，張 帥，郭 梁，陳昕彤，武健康

(1.河北工業(yè)大學(xué) 省部共建電工裝備可靠性與智能化國家重點實驗室,天津 300130; 2.河北工業(yè)大學(xué) 河北省電磁場與電器可靠性重點實驗室,天津 300130)

近年來腦功能疾病如抑郁癥、癇病和帕金森病的發(fā)病率逐年上升。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，我國患有神經(jīng)類疾病的人群數(shù)量位居世界第一，給社會和國家?guī)砹顺林氐呢?fù)擔(dān)[1]。此外，隨著社會經(jīng)濟的高速發(fā)展，巨大的生活和工作壓力增加了諸如抑郁癥和自閉癥等精神類疾病的發(fā)病率。因此，深入開展腦功能探索和發(fā)展相應(yīng)的治療技術(shù)猶為迫切[2]。

在諸多治療手段中，無創(chuàng)腦調(diào)控技術(shù)以安全、無痛、操作可重復(fù)等優(yōu)點獲得了越來越多的關(guān)注和認(rèn)可。常見的幾種無創(chuàng)腦調(diào)控技術(shù)有：經(jīng)顱直流電刺激(transcranial Direct Current Stimulation，tDCS)、經(jīng)顱磁刺激(Transcranial Magnetic Stimulation，TMS)、經(jīng)顱超聲刺激(Transcranial Ultrasound Stimulation，TUS)以及經(jīng)顱磁聲電刺激(Transcranial Magnetic-Acoustical Electrical Stimulation，TMAES)。其中，TMS和tDCS已被應(yīng)用于神經(jīng)性疾病的治療，但由于二者存在空間分辨率低(cm級)、激深度不足等缺點，其在臨床上的應(yīng)用受到了限制[3-5]。TUS是一種使用低強度的超聲波作用于靶組織來調(diào)控神經(jīng)元放電的技術(shù)。超聲波具有良好的穿透性和較高的分辨率[6-7]。TUS被證實可以用于皮質(zhì)組織，且有用于深度刺激大腦神經(jīng)的潛力。但是由于超聲有引發(fā)熱效應(yīng)導(dǎo)致靶點組織損傷的可能，因此需要在安全性層面進(jìn)行探索[8]。

TMAES是在上述神經(jīng)調(diào)控手段的基礎(chǔ)上發(fā)展出的一種新型神經(jīng)調(diào)控技術(shù)。該技術(shù)使用低強度的超聲和靜磁場共同作用于神經(jīng)元，通過磁聲耦合效應(yīng)產(chǎn)生感應(yīng)電流從而調(diào)節(jié)神經(jīng)元的放電活動[9]。TMAES不僅有與TUS相當(dāng)?shù)母呖臻g分辨率和穿透深度，且其形成有效刺激的空間峰值時間平均聲強閾值較TUS而言更低(降低約80%)[10]，因此TMAES具有更好的安全性。

2003年，文獻(xiàn)[11]提出了無損傷的超聲組合磁場的神經(jīng)刺激設(shè)想。2006年，研究人員在靜磁場中放置了導(dǎo)電凝膠，向其施加超聲信號，檢測到了感應(yīng)電流，并將其與超聲回波進(jìn)行頻譜分析，得出了兩者中心頻率一致的結(jié)論[12]。2015年，文獻(xiàn)[13]對導(dǎo)電樣本進(jìn)行了磁聲耦合的初探，證實了磁聲電刺激的可行性。2016～2017年，文獻(xiàn)[14]研究了基于Hodgkin-Huxley神經(jīng)元模型的經(jīng)顱磁聲刺激的放電活動；文獻(xiàn)[15]探究了經(jīng)顱磁聲刺激作用下的神經(jīng)元放電頻率適應(yīng)性。2018年，本課題組研究了基于Izhikevich神經(jīng)元模型的TMAES對快放電和常規(guī)放電神經(jīng)元的影響[16]。

但是，以上研究均未考慮人體頭顱的幾何結(jié)構(gòu)和聲學(xué)非均勻性對TMAES的影響。使用真實頭模型研究TMAES對于獲得精確的顱內(nèi)聲場分布和感應(yīng)電流密度分布有著重要意義，有助于深入了解影響刺激效果的因素。因此本文首先構(gòu)建了三維真實頭模型，然后對其進(jìn)行TMAES的仿真分析，獲取在平面超聲換能器的作用下采用不同刺激參數(shù)所得到不同的感應(yīng)電流密度分布，旨在探尋TMAES刺激效果和超聲頻率之間的關(guān)系。

1 實驗方法

1.1 TMAES原理

生物組織中含有帶電離子，將其置于靜磁場中，沿著垂直磁場的方向施加超聲波，生物組織內(nèi)的帶電離子就會產(chǎn)生振動。在洛倫茲力的作用下會發(fā)生正負(fù)離子分離，從而產(chǎn)生感應(yīng)電流，達(dá)到電刺激的目的。磁聲電刺激的原理如圖1所示。

帶電離子受到洛倫茲力為

F=qv×B0

(1)

式中，F(xiàn)為洛倫茲力；q為帶電粒子的帶電量；v是粒子振動速度；B0是靜磁場的磁感應(yīng)強度。生物組織產(chǎn)生的感應(yīng)電流密度為J，計算式如式(2)所示。

(2)

將式(1)帶入式(2)中得

J=σv×B0

(3)

其中，σ為生物組織的電導(dǎo)率；P為該粒子所處位置的聲壓。超聲在該介質(zhì)內(nèi)的傳播速度與c0存在如下關(guān)系

(4)

因此，生物組織在TMAES的作用下產(chǎn)生的感應(yīng)電流密度如式(5)所示。

(5)

圖1 磁聲電刺激原理Figure 1. Principle of TMAES

1.2 超聲傳播特征

超聲波傳播路徑當(dāng)中任意一點的聲壓都可以使用Helmholtz-Kirchhoff積分定理計算，計算式如下

(6)

其中，ω為角頻率；ρ0為超聲傳播介質(zhì)的密度；V是超聲換能器的振幅；k為所求點超聲波周期數(shù)；R=|r-r′|；ρ為向量的模，積分區(qū)域是聲源的范圍。令Vρ0c=1，可簡化超聲傳播路徑軸線上的聲壓大小的計算。取聲壓P(r)的絕對值作為因變量，超聲在傳播軸線上的聲壓分布如圖2所示。

在公路工程施工過程中，很多高速公路路面工程的建設(shè)單位，沒有能夠按照設(shè)計規(guī)定的要求做好原地表土淤泥等棄土的運輸保存。而是在開發(fā)之后將棄土放在排水溝的兩側(cè)，導(dǎo)致積水未能及時排出。因此在排水溝設(shè)計過程中，可以將開挖后的淤泥應(yīng)用于綠化工程中，以減少工程后期土方運輸困難問題。同時，在排水溝設(shè)計深度上，需要按照當(dāng)?shù)氐慕涤陾l件以及路基高度進(jìn)行確定[2]。

圖2 聲壓軸向分布Figure 2. Distribution of acoustic pressure along axis

通過觀察聲壓分布圖可以看出，超聲在0N時的區(qū)域稱為遠(yuǎn)場區(qū)域，N被稱為近場長度，且N=D2/4λ，D為超聲換能器直徑，λ為超聲在介質(zhì)內(nèi)的波長，即近場長度與圓形平面換能器直徑的平方成正比，與超聲波長成反比。遠(yuǎn)場區(qū)內(nèi)聲壓絕對值幅值總是大于零，且隨著距離的增加而降低。當(dāng)z>3N時，超聲波可以近似看作球面波，此時超聲波的干涉現(xiàn)象很小，可以忽略不計。

根據(jù)頻率為250～500 kHz時超聲波穿透老鼠顱骨的衰減較小的結(jié)論[17]，本文采用直徑為30 mm的平面超聲換能器，選取300 kHz、400 kHz、500 kHz的超聲波研究超聲頻率對TMAES聚焦性的影響。為了避免TMAES作用的靶點進(jìn)入超聲近場區(qū)，以超聲在水中傳播為參考，根據(jù)超聲近場計算式，求得3種頻率的近場長度分別為45 mm、60 mm和75 mm。因此將超聲換能器置于頭模型正上方75 mm處，振動面垂直向下發(fā)射超聲波。

1.3 真實頭模型的構(gòu)建

本文使用Materialise公司的Mimics17.0進(jìn)行建模。首先將人體頭部CT數(shù)據(jù)導(dǎo)入到Mimics中，對CT數(shù)據(jù)進(jìn)行閾值分割。閾值分割是一種根據(jù)不同組織在CT圖像灰度值上的差異，將其提取成為二值化數(shù)據(jù)的操作。顱骨的閾值分割見圖3。

圖3 顱骨閾值分割冠狀面視圖Figure 3. Skull thresholding segmentation coronal view

使用同樣的方法提取出頭皮和大腦組織。然后對獲取的二值化數(shù)據(jù)進(jìn)行三維計算生成三維面片模型。初始的三維面片模型表面不平滑，內(nèi)部存在細(xì)微孔洞，不利于有限元計算。為提高模型質(zhì)量，本文對初始模型進(jìn)行平滑、填補等優(yōu)化操作后獲得高質(zhì)量、易剖分的三維面片模型。但面片模型無法用于有限元計算，需要將其三維實體化并且進(jìn)行有限元剖分，完成這些操作后最終獲得真實頭模型如圖4所示，模型共包含893 511個單元。其聲學(xué)、電磁學(xué)參數(shù)見表1。

圖4 真實頭模型Figure 4. Realistic human head model

表1 真實頭模型參數(shù)

2 仿真結(jié)果

2.1 TMAES感應(yīng)電流密度分布

使用有限元仿真軟件計算出真實頭模型在1 T的磁場，500 kHz超聲作用下的TMAES感應(yīng)電流密度分布，如圖5所示。

(c)圖5 感應(yīng)電流密度表面分布(a)頭皮 (b)顱骨 (c)大腦Figure 5. Distribution of induced current density on the surface (a) Scalp (b) Skull (c) Brain

超聲波從頭部冠狀面和矢狀面交線頂端入射頭皮，穿過顱骨達(dá)到大腦內(nèi)部，在靜磁場的作用下產(chǎn)生感應(yīng)電流。感應(yīng)電流在3種組織的表面形成了近似圓形的焦斑。這一現(xiàn)象初步表明TMAES的聚焦性能和穿透性能良好。

取大腦矢狀面和水平截面的數(shù)據(jù)繪制了感應(yīng)電流密度分布圖，如圖6所示。

(a)

(b)圖6 感應(yīng)電流密度內(nèi)部分布(a)矢狀面 (b)水平面Figure 6. Distribution of induced current density inside the model (a) Sagittal plane (b) Horizontal plane

為了進(jìn)一步定量地去評估感應(yīng)電流密度的深度特性和聚焦特性，本文規(guī)定了3個評價指標(biāo)：(1)刺激強度Jp。刺激強度是反應(yīng)刺激強弱的指標(biāo)，刺激強度越大，對神經(jīng)元的調(diào)節(jié)作用就越強，取大腦內(nèi)感應(yīng)電流密度的峰值作為判斷刺激強度的依據(jù)；(2)刺激長度l。刺激長度是判斷TMAES深度特性的重要依據(jù)，某些腦功能疾病的發(fā)病腦區(qū)位于大腦深處，需要使用刺激長度來判斷是否刺激到目標(biāo)靶區(qū)。本文根據(jù)感應(yīng)電流的軸向分布特點，規(guī)定l為感應(yīng)電流密度在超聲換能器中軸線上(Z軸)由不小于1/2Jp的點組成的區(qū)域的長度；(3)聚焦面積S。聚焦面積反映了TMAES的空間分辨率。在對特定腦區(qū)的神經(jīng)元進(jìn)行調(diào)控時應(yīng)當(dāng)盡量減小對非靶區(qū)神經(jīng)元的刺激，因此設(shè)立了聚焦面積這一指標(biāo)來衡量感應(yīng)電流密度的聚焦性能。本文根據(jù)感應(yīng)電流密度在超聲換能器的徑向分布特征，規(guī)定截取S的水平面是刺激長度l區(qū)間的中點所在的水平面。S是由該平面內(nèi)不小于1/2Jp的點組成的區(qū)域。

經(jīng)過測量，超聲頻率為500 kHz時TMAES的Jp為0.23 mA·mm-2，l為23.2 mm，S為26.4 mm2。刺激深度約2～3 cm，可以刺激到皮質(zhì)深層的腦區(qū)；聚焦面積是mm級別，優(yōu)于TMS(cm級別)。由此可見，TMAES在無創(chuàng)腦調(diào)制技術(shù)中有著良好的應(yīng)用前景。

2.2 頻率對刺激效果的影響

超聲波的頻率對感應(yīng)電流密度的分布有著決定性的影響，并且影響機制復(fù)雜。首先，頻率的不同會改變超聲波在顱骨內(nèi)的穿透性；其次，超聲波的頻率和功率也存在關(guān)系，頻率越高，超聲功率越大；最后，頻率的變化也會導(dǎo)致超聲穿過不同介質(zhì)產(chǎn)生的反射和折射存在差異。本文為了探究超聲頻率對感應(yīng)電流分布的影響，分別使用頻率為300 kHz、400 kHz和500 kHz的超聲波對真實頭模型施加了TMAES，并獲得了感應(yīng)電流密度分布數(shù)據(jù)。取超聲換能器軸線上的數(shù)據(jù)繪制感應(yīng)電流密度軸向分布，如圖7所示。

圖7 感應(yīng)電流密度軸向分布Figure 7. Axial distribution of induced current density

根據(jù)文中確立的評價指標(biāo)，得出在3種超聲頻率下的Jp分別為0.29 mA·mm-2、0.30 mA·mm-2以及0.32 mA·mm-2；l分別為22.5 mm、23.0 mm以及23.2 mm。取得刺激長度之后，選取各自刺激長度區(qū)間的中點所在水平面的數(shù)據(jù)，繪制感應(yīng)電流密度徑向分布，如圖8所示。根據(jù)S的計算標(biāo)準(zhǔn)，得到3種頻率下S分別為14.5 mm2、19.6 mm2和26.4 mm2。評價結(jié)果總結(jié)如表2所示。

圖8 感應(yīng)電流密度徑向分布Figure 8. Radial distribution of induced current density

表2 TMAES評價結(jié)果

由表2可知，刺激強度、刺激長度以及聚焦面積都隨著刺激頻率的增加而增加。本文選取了超聲透射效果較好的低頻率段進(jìn)行仿真分析，不能代表全部頻段都符合該規(guī)律。下一步可以擴大超聲頻率范圍，以便尋找TMAES的最佳刺激頻率。

3 結(jié)束語

TMAES是一種刺激深度良好、空間分辨率高的神經(jīng)調(diào)控技術(shù)。感應(yīng)電流密度的分布和超聲波的頻率存在制約關(guān)系。本文研究了低頻段(300～500 kHz)的超聲頻率對感應(yīng)電流密度聚焦性的影響。結(jié)果表明，在低頻段超聲中，TMAES刺激強度、刺激長度以及聚焦面積與超聲的頻率呈正相關(guān)。本文使用的真實頭模型是由基于特定個體的頭部CT圖像數(shù)據(jù)構(gòu)建而成，與其他個體存在差異。使用真實頭模型進(jìn)行有限元仿真分析令結(jié)果更加貼近實際情況，為未來進(jìn)一步提高TMAES聚焦性的研究提供了理論指導(dǎo)。

本文也發(fā)現(xiàn)了TMAES可能存在的問題，例如頭皮處的感應(yīng)電流強度較大，可能會引起患者頭皮的不適。若想解決這一潛在問題，一方面可以嘗試改變磁場在頭部的分布；另一方面可以考慮改進(jìn)超聲聚焦模式。