孟初晨 趙丹 成金羅 葉新華

南京醫(yī)科大學(xué)附屬常州市第二人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，江蘇 常州 213002

1型糖尿病(type 1 diabetes mellitus，T1DM)是一種多發(fā)生于年輕人群的自身免疫性疾病[1]，隨著其患病率的增長(zhǎng)、生存期延長(zhǎng)及生活質(zhì)量的提高，它所帶來(lái)的骨量流失的問(wèn)題，也逐漸得到了認(rèn)識(shí)和重視。目前的研究對(duì)T1DM與骨量的關(guān)系尚未完全統(tǒng)一，部分認(rèn)為T(mén)1DM患者的骨密度(bone mineral density，BMD)較同齡人低，有更高骨折風(fēng)險(xiǎn)[2-3]，但也有研究持相反的觀點(diǎn)[4-5]。

迄今為止，發(fā)表的大多數(shù)研究都集中在老齡或絕經(jīng)后患者骨密度的變化上，而較少有研究關(guān)注絕經(jīng)前女性或中青年男性人群。此外，研究對(duì)象大多為歐美人群，其結(jié)論并一定能完全推廣至中國(guó)人群[6]。

微血管病變(microvascular disease)是糖尿病的常見(jiàn)的并發(fā)癥之一，包括糖尿病性神經(jīng)病變，視網(wǎng)膜病變和周?chē)窠?jīng)病變。許多關(guān)于2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)的研究表明，骨密度下降與微血管并發(fā)癥有關(guān)[7-10]，但T1DM中微血管并發(fā)癥與BMD之間的關(guān)系報(bào)道較少。因此，本文旨在研究青中年1型糖尿病患者骨密度變化及其與微血管并發(fā)癥的關(guān)系。

1 研究方法和對(duì)象

1.1 研究對(duì)象

收集2010年1月至2019年12月在我科住院的1型糖尿病患者共129例，診斷符合 2012年《中國(guó)1型糖尿病診治指南》，其中男性67人，女性62人，并在同時(shí)期我院體檢患者中選取了129名非糖尿病者對(duì)照，其中男性59人，女性70人。所有入選者符合：年齡20～50歲，所有女性均未絕經(jīng)。所有入選者排除標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)重肝腎功能不全；1年內(nèi)有骨折史；風(fēng)濕性疾??；活動(dòng)性甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)或減退；糖皮質(zhì)激素使用；應(yīng)用使用影響骨代謝的藥物，如鈣劑、維生素D、腎上腺皮質(zhì)激素；惡性腫瘤病史；其中1型糖尿病患者排除近1個(gè)月有酮癥酸中毒或急性感染。

1.2 研究方法

1.2.1一般資料和實(shí)驗(yàn)室檢查：回顧性收集1型糖尿病的一般資料和實(shí)驗(yàn)室檢查數(shù)據(jù)，包括性別、年齡、糖尿病病程、BMI、生化指標(biāo)、高血壓史、吸煙史、飲酒史、骨折史；對(duì)照組所有人群均無(wú)糖尿病史，且體檢時(shí)行空腹血糖和糖化血紅蛋白。所有糖尿病組患者均于入院第2天上午 6：00～7：30采血。血脂測(cè)定：血總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)采用酶促法；糖化血紅蛋白(HbAlc)采用高效液相法；血清鈣、磷采用酶促法。25(OH)D檢測(cè)采用人25(OH)D酶聯(lián)免疫分析試劑盒(Uscnlife公司)。糖尿病視網(wǎng)膜病變由眼科醫(yī)生通過(guò)眼底照相診斷；肌電圖檢查(由丹麥J / R0ST制造，USQVGWR0 +)用于檢測(cè)內(nèi)側(cè)上肢神經(jīng)和下肢腓骨神經(jīng)的感覺(jué)和運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)速度。通過(guò)臨床表現(xiàn)和肌電圖檢查來(lái)診斷糖尿病周?chē)窠?jīng)病變。采用Bayer DCA2000+微量白蛋白尿分析儀測(cè)量尿液中白蛋白與肌酐之比(the urinary ratio of albumin to creatinin，UACR)。

根據(jù)患者是否出現(xiàn)糖尿病微血管病變(眼底病變、神經(jīng)病變或腎病)將其分為合并微血管病變組和不合并微血管病變組；同時(shí)根據(jù)合并微血管病變的數(shù)量分為3個(gè)亞組，即無(wú)微血管病變組、合并1種微血管病變組、合并兩種及以上微血管病變組。

1.2.2骨密度檢查：使用美國(guó)HOLOGIC生產(chǎn)的EXPLORER雙能X射線吸收儀(DXA)測(cè)量腰椎L1-L4、左側(cè)股骨頸和左髖。從DXA獲得的BMD數(shù)據(jù)表示為g/cm2。自檢前每天進(jìn)行質(zhì)量控制，儀器測(cè)量變異系數(shù)小于1%。記錄受試者Z值。WHO對(duì)于骨質(zhì)疏松的診斷并不適用于50歲以下男性及絕經(jīng)前女性，根據(jù)國(guó)際臨床密度測(cè)定學(xué)會(huì)(ISCD)[11]，將Z值“-2.0或更低”定義為“低于年齡范圍內(nèi)預(yù)期的骨密度”(低于同齡人骨密度)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

本研究統(tǒng)計(jì)學(xué)資料采用SPSS 17.0軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示；連續(xù)變量比較時(shí)采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料使用例數(shù)表示，組間差別采用卡方檢驗(yàn)；通過(guò)協(xié)方差分析調(diào)整協(xié)變量比較骨密度。通過(guò)多元線性回歸分析影響骨密度的因素，單因素方差分析比較不同微血管并發(fā)癥亞組的骨密度值。P<0.05認(rèn)為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 T1DM患者與對(duì)照組基本資料比較

1型糖尿病患者與其相對(duì)應(yīng)性別的基本資料比較見(jiàn)表1。男性1型糖尿病患者中低于同齡人骨量的比例較對(duì)照明顯增多(P=0.000)，而女性患者比例則沒(méi)有顯著變化(P=0.125)。見(jiàn)表1。

表1 1型糖尿病患者與對(duì)照組的基線資料Table 1 Baseline characteristic of T1DM patients and controls

2.2 T1DM與對(duì)照組不同部位骨密度的比較

比較了糖尿病受試者和非糖尿病對(duì)照組各個(gè)測(cè)量部位的骨密度值(g/m2)。在未調(diào)整協(xié)變量時(shí)，男性患者所有測(cè)量部位的BMD均低于非糖尿病男性(P=0.000、0.000、0.018)，進(jìn)一步調(diào)整相關(guān)臨床變量[包括年齡、BMI、當(dāng)前吸煙狀況、飲酒情況、高血壓、高脂血癥、25(OH)D和鈣水平]后，各部位的骨密度值仍低于對(duì)照(P=0.018、0.022、0.001)。

對(duì)于女性而言，在調(diào)整協(xié)變量之前，只有全髖關(guān)節(jié)的BMD顯著低于對(duì)照組(P=0.004)。然而，在進(jìn)一步調(diào)整協(xié)變量后，兩組的差異沒(méi)有顯著性(P=0.807)。見(jiàn)表2。

表2 1型糖尿病患者與對(duì)照組不同部位骨密度值比較(g/cm2)Table 2 Comparison of BMD of various measured sites between T1DM patients and controls (g/cm2)

2.3 不同性別T1DM患者BMD影響因素的多元線性回歸分析

將年齡、病程、HbA1c、肌酐、ALP、體重指數(shù)、25(OH)D、血鈣、血磷、有無(wú)微血管病變(設(shè)置啞變量后)與各部位BMD作多元回歸分析，結(jié)果顯示病程、25(OH)D、有無(wú)微血管并發(fā)癥與BMD值顯著相關(guān)，可能是影響男性BMD的因素(表3)，而對(duì)于女性患者，僅年齡與股骨頸骨量呈正相關(guān)(β=0.372，P=0.032)。

2.4 男性T1DM不同亞組的骨密度的比較

根據(jù)合并微血管并發(fā)癥的數(shù)量將男性患者分為未合并組(n=21)、合并1種組(n=28)及合并2種組(n=18)，通過(guò)方差分析發(fā)現(xiàn)合并兩種及以上的并發(fā)癥組的股骨頸、髖部及腰椎的BMD均低于其他兩組(P<0.05)。而合并1種微血管并發(fā)癥的患者和未合并并發(fā)癥的患者相比，各個(gè)部位的BMD無(wú)明顯差異(圖1)。

表3 男性患者BMD影響因素的多元線性逐步回歸分析

圖1 男性T1DM不同亞組骨密度比較注：和合并2種及以上并發(fā)癥比較，*P<0.05。Fig.1 Comparison of bone mineral density among different subgroups of male T1DM

3 討論

本研究比較了青中年T1DM患者與非糖尿病人群的BMD值。在調(diào)整了多個(gè)混雜因素后，男性T1DM在所有測(cè)量的3個(gè)部位均顯示出較對(duì)照組低的BMD值；但在女性受試者中則無(wú)明顯差異。WHO對(duì)于骨質(zhì)疏松的診斷并不適用于50歲以下男性及絕經(jīng)前女性，根據(jù)國(guó)際臨床密度測(cè)定學(xué)會(huì)(ISCD)[11]，將Z值“-2.0或更低”定義為“低于年齡范圍內(nèi)預(yù)期的骨密度”。與前面的結(jié)論相類似，男性患者低于年齡范圍的骨密度的比例高于對(duì)照，而女性組無(wú)明顯差異。

本研究結(jié)果表明，T1DM對(duì)骨密度的影響可能存在性別差異，這與以前的部分報(bào)道一致[12-14]，其機(jī)制仍不清楚。一項(xiàng)涉及絕經(jīng)前糖尿病婦女的早期研究表明，骨量的改變與是否患T1DM無(wú)顯著相關(guān)[4]。一項(xiàng)為期2年的隨訪研究中，男性糖尿病患者的BMD下降比女性患者更大[15]，其結(jié)果不能用性別的骨轉(zhuǎn)換程度差異來(lái)解釋。有研究報(bào)道，T1DM成年男性體內(nèi)游離睪丸激素水平較低，血清性激素結(jié)合球蛋白濃度(SHBG)水平較高[16]，SHBG對(duì)有負(fù)向的骨量的影響。因此，男性BMD降低可能與SHBG水平升高有關(guān)。另一項(xiàng)為期5年的前瞻性研究[14]比較了糖尿病患者隨訪前后的骨密度，發(fā)現(xiàn)絕經(jīng)前的1型女性患者骨密度無(wú)明顯改變，而青中年的1型男性患者股骨頸密度較前明顯下降，進(jìn)一步分析性激素水平發(fā)現(xiàn)，女性患者的SHBG沒(méi)有明顯改變，而男性患者上升明顯，提示這種性別差異可能與SHBG濃度的改變有關(guān)。

微血管疾病與骨密度之間的關(guān)系存在爭(zhēng)議。早期一些相對(duì)較小規(guī)模研究認(rèn)為[17-18]，1型糖尿病性腎病、視網(wǎng)膜病和神經(jīng)病分別與骨量減少有關(guān)，T1DM合并骨折的患者的微血管疾病檢出率更高[19]。而另一些報(bào)道則持有相反的觀點(diǎn)[20-21]，由于微血管并發(fā)癥的出現(xiàn)與病程、血糖控制有關(guān)，因此在先前的大多數(shù)研究中，微血管病變和BMD之間觀察到的這些關(guān)系可能歸因于此。

本研究通過(guò)回歸分析發(fā)現(xiàn)，男性患者的微血管病變的存在與髖部和腰椎的骨量呈負(fù)相關(guān)，合并2種以上微血管并發(fā)癥骨量下降更為明顯。許多研究報(bào)告了微血管病變導(dǎo)致骨丟失的可能機(jī)制。Shanbhogue等[22]研究認(rèn)為，皮質(zhì)骨的缺損是微血管病變的特征之一。糖尿病性微血管疾病導(dǎo)致的間質(zhì)骨液流量減少，可能導(dǎo)致骨細(xì)胞凋亡，從而導(dǎo)致骨脆性增加。胰島素缺乏小鼠模型中的微血管病變[23]顯示累積血管密度減少，表明血流減少，血管系統(tǒng)通透性增加，內(nèi)皮細(xì)胞減少。這些微血管改變與氧化應(yīng)激增加、DNA損傷和骨髓細(xì)胞凋亡激活有關(guān)。因此，有觀點(diǎn)認(rèn)為，骨量的變化是微血管病變的一種表現(xiàn)[24]。

筆者注意到，男性患者中，維生素D水平和髖部骨密度負(fù)相關(guān)。有研究報(bào)道，低維生素D水平與患有微血管并發(fā)癥的糖尿病患者的促炎狀態(tài)有關(guān)[25-26]。但男性患者維生素D的補(bǔ)充是否能延緩骨量丟失的進(jìn)程需進(jìn)一步證實(shí)。然而，在絕經(jīng)前女性中，還沒(méi)有發(fā)現(xiàn)微血管病變與低骨密度之間的關(guān)聯(lián)。眾所周知，絕經(jīng)后女性骨丟失加速，提示雌激素缺乏在骨質(zhì)丟失中起主要作用，這可能掩蓋了其他因素對(duì)低骨密度的影響。這可能部分解釋了為什么沒(méi)有在女性中發(fā)現(xiàn)這種聯(lián)系。

本研究中存在一些局限性。首先，相對(duì)較小的樣本量可能會(huì)削弱研究結(jié)論。其次，沒(méi)有檢測(cè)反映骨形成和骨吸收的骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志，未能更好地解釋骨丟失的機(jī)制。第三，盡管這微血管病變的3個(gè)組分具有許多共同的發(fā)病機(jī)理，但神經(jīng)并發(fā)癥、視網(wǎng)膜病變和腎病對(duì)骨丟失的獨(dú)立作用仍需進(jìn)一步研究，這也需要更大量的樣本。

本研究發(fā)現(xiàn)，男性1型患者較同齡人非糖尿病者更容易骨量減少，而骨量下降與是否合并微血管并發(fā)癥及其數(shù)目有顯著關(guān)聯(lián)。絕經(jīng)前女性是否合并T1DM及微血管并發(fā)癥骨密度無(wú)明顯差異。因此臨床醫(yī)師需加強(qiáng)對(duì)中青年男性T1DM患者尤其是那些合并微血管病變的患者骨密度篩查，以及時(shí)干預(yù)減少骨質(zhì)疏松或骨折的發(fā)生。