孟初晨 趙丹 成金羅 葉新華

南京醫(yī)科大學附屬常州市第二人民醫(yī)院內分泌科，江蘇 常州 213002

1型糖尿病(type 1 diabetes mellitus，T1DM)是一種多發(fā)生于年輕人群的自身免疫性疾病[1]，隨著其患病率的增長、生存期延長及生活質量的提高，它所帶來的骨量流失的問題，也逐漸得到了認識和重視。目前的研究對T1DM與骨量的關系尚未完全統一，部分認為T1DM患者的骨密度(bone mineral density，BMD)較同齡人低，有更高骨折風險[2-3]，但也有研究持相反的觀點[4-5]。

迄今為止，發(fā)表的大多數研究都集中在老齡或絕經后患者骨密度的變化上，而較少有研究關注絕經前女性或中青年男性人群。此外，研究對象大多為歐美人群，其結論并一定能完全推廣至中國人群[6]。

微血管病變(microvascular disease)是糖尿病的常見的并發(fā)癥之一，包括糖尿病性神經病變，視網膜病變和周圍神經病變。許多關于2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)的研究表明，骨密度下降與微血管并發(fā)癥有關[7-10]，但T1DM中微血管并發(fā)癥與BMD之間的關系報道較少。因此，本文旨在研究青中年1型糖尿病患者骨密度變化及其與微血管并發(fā)癥的關系。

1 研究方法和對象

1.1 研究對象

收集2010年1月至2019年12月在我科住院的1型糖尿病患者共129例，診斷符合 2012年《中國1型糖尿病診治指南》，其中男性67人，女性62人，并在同時期我院體檢患者中選取了129名非糖尿病者對照，其中男性59人，女性70人。所有入選者符合：年齡20～50歲，所有女性均未絕經。所有入選者排除標準：嚴重肝腎功能不全；1年內有骨折史；風濕性疾病；活動性甲狀腺機能亢進或減退；糖皮質激素使用；應用使用影響骨代謝的藥物，如鈣劑、維生素D、腎上腺皮質激素；惡性腫瘤病史；其中1型糖尿病患者排除近1個月有酮癥酸中毒或急性感染。

1.2 研究方法

1.2.1一般資料和實驗室檢查：回顧性收集1型糖尿病的一般資料和實驗室檢查數據，包括性別、年齡、糖尿病病程、BMI、生化指標、高血壓史、吸煙史、飲酒史、骨折史；對照組所有人群均無糖尿病史，且體檢時行空腹血糖和糖化血紅蛋白。所有糖尿病組患者均于入院第2天上午 6：00～7：30采血。血脂測定：血總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)采用酶促法；糖化血紅蛋白(HbAlc)采用高效液相法；血清鈣、磷采用酶促法。25(OH)D檢測采用人25(OH)D酶聯免疫分析試劑盒(Uscnlife公司)。糖尿病視網膜病變由眼科醫(yī)生通過眼底照相診斷；肌電圖檢查(由丹麥J / R0ST制造，USQVGWR0 +)用于檢測內側上肢神經和下肢腓骨神經的感覺和運動傳導速度。通過臨床表現和肌電圖檢查來診斷糖尿病周圍神經病變。采用Bayer DCA2000+微量白蛋白尿分析儀測量尿液中白蛋白與肌酐之比(the urinary ratio of albumin to creatinin，UACR)。

根據患者是否出現糖尿病微血管病變(眼底病變、神經病變或腎病)將其分為合并微血管病變組和不合并微血管病變組；同時根據合并微血管病變的數量分為3個亞組，即無微血管病變組、合并1種微血管病變組、合并兩種及以上微血管病變組。

1.2.2骨密度檢查：使用美國HOLOGIC生產的EXPLORER雙能X射線吸收儀(DXA)測量腰椎L1-L4、左側股骨頸和左髖。從DXA獲得的BMD數據表示為g/cm2。自檢前每天進行質量控制，儀器測量變異系數小于1%。記錄受試者Z值。WHO對于骨質疏松的診斷并不適用于50歲以下男性及絕經前女性，根據國際臨床密度測定學會(ISCD)[11]，將Z值“-2.0或更低”定義為“低于年齡范圍內預期的骨密度”(低于同齡人骨密度)。

1.3 統計學方法

本研究統計學資料采用SPSS 17.0軟件進行分析，計量資料以均數±標準差表示；連續(xù)變量比較時采用獨立樣本t檢驗；計數資料使用例數表示，組間差別采用卡方檢驗；通過協方差分析調整協變量比較骨密度。通過多元線性回歸分析影響骨密度的因素，單因素方差分析比較不同微血管并發(fā)癥亞組的骨密度值。P<0.05認為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 T1DM患者與對照組基本資料比較

1型糖尿病患者與其相對應性別的基本資料比較見表1。男性1型糖尿病患者中低于同齡人骨量的比例較對照明顯增多(P=0.000)，而女性患者比例則沒有顯著變化(P=0.125)。見表1。

表1 1型糖尿病患者與對照組的基線資料Table 1 Baseline characteristic of T1DM patients and controls

2.2 T1DM與對照組不同部位骨密度的比較

比較了糖尿病受試者和非糖尿病對照組各個測量部位的骨密度值(g/m2)。在未調整協變量時，男性患者所有測量部位的BMD均低于非糖尿病男性(P=0.000、0.000、0.018)，進一步調整相關臨床變量[包括年齡、BMI、當前吸煙狀況、飲酒情況、高血壓、高脂血癥、25(OH)D和鈣水平]后，各部位的骨密度值仍低于對照(P=0.018、0.022、0.001)。

對于女性而言，在調整協變量之前，只有全髖關節(jié)的BMD顯著低于對照組(P=0.004)。然而，在進一步調整協變量后，兩組的差異沒有顯著性(P=0.807)。見表2。

表2 1型糖尿病患者與對照組不同部位骨密度值比較(g/cm2)Table 2 Comparison of BMD of various measured sites between T1DM patients and controls (g/cm2)

2.3 不同性別T1DM患者BMD影響因素的多元線性回歸分析

將年齡、病程、HbA1c、肌酐、ALP、體重指數、25(OH)D、血鈣、血磷、有無微血管病變(設置啞變量后)與各部位BMD作多元回歸分析，結果顯示病程、25(OH)D、有無微血管并發(fā)癥與BMD值顯著相關，可能是影響男性BMD的因素(表3)，而對于女性患者，僅年齡與股骨頸骨量呈正相關(β=0.372，P=0.032)。

2.4 男性T1DM不同亞組的骨密度的比較

根據合并微血管并發(fā)癥的數量將男性患者分為未合并組(n=21)、合并1種組(n=28)及合并2種組(n=18)，通過方差分析發(fā)現合并兩種及以上的并發(fā)癥組的股骨頸、髖部及腰椎的BMD均低于其他兩組(P<0.05)。而合并1種微血管并發(fā)癥的患者和未合并并發(fā)癥的患者相比，各個部位的BMD無明顯差異(圖1)。

表3 男性患者BMD影響因素的多元線性逐步回歸分析

圖1 男性T1DM不同亞組骨密度比較注：和合并2種及以上并發(fā)癥比較，*P<0.05。Fig.1 Comparison of bone mineral density among different subgroups of male T1DM

3 討論

本研究比較了青中年T1DM患者與非糖尿病人群的BMD值。在調整了多個混雜因素后，男性T1DM在所有測量的3個部位均顯示出較對照組低的BMD值；但在女性受試者中則無明顯差異。WHO對于骨質疏松的診斷并不適用于50歲以下男性及絕經前女性，根據國際臨床密度測定學會(ISCD)[11]，將Z值“-2.0或更低”定義為“低于年齡范圍內預期的骨密度”。與前面的結論相類似，男性患者低于年齡范圍的骨密度的比例高于對照，而女性組無明顯差異。

本研究結果表明，T1DM對骨密度的影響可能存在性別差異，這與以前的部分報道一致[12-14]，其機制仍不清楚。一項涉及絕經前糖尿病婦女的早期研究表明，骨量的改變與是否患T1DM無顯著相關[4]。一項為期2年的隨訪研究中，男性糖尿病患者的BMD下降比女性患者更大[15]，其結果不能用性別的骨轉換程度差異來解釋。有研究報道，T1DM成年男性體內游離睪丸激素水平較低，血清性激素結合球蛋白濃度(SHBG)水平較高[16]，SHBG對有負向的骨量的影響。因此，男性BMD降低可能與SHBG水平升高有關。另一項為期5年的前瞻性研究[14]比較了糖尿病患者隨訪前后的骨密度，發(fā)現絕經前的1型女性患者骨密度無明顯改變，而青中年的1型男性患者股骨頸密度較前明顯下降，進一步分析性激素水平發(fā)現，女性患者的SHBG沒有明顯改變，而男性患者上升明顯，提示這種性別差異可能與SHBG濃度的改變有關。

微血管疾病與骨密度之間的關系存在爭議。早期一些相對較小規(guī)模研究認為[17-18]，1型糖尿病性腎病、視網膜病和神經病分別與骨量減少有關，T1DM合并骨折的患者的微血管疾病檢出率更高[19]。而另一些報道則持有相反的觀點[20-21]，由于微血管并發(fā)癥的出現與病程、血糖控制有關，因此在先前的大多數研究中，微血管病變和BMD之間觀察到的這些關系可能歸因于此。

本研究通過回歸分析發(fā)現，男性患者的微血管病變的存在與髖部和腰椎的骨量呈負相關，合并2種以上微血管并發(fā)癥骨量下降更為明顯。許多研究報告了微血管病變導致骨丟失的可能機制。Shanbhogue等[22]研究認為，皮質骨的缺損是微血管病變的特征之一。糖尿病性微血管疾病導致的間質骨液流量減少，可能導致骨細胞凋亡，從而導致骨脆性增加。胰島素缺乏小鼠模型中的微血管病變[23]顯示累積血管密度減少，表明血流減少，血管系統通透性增加，內皮細胞減少。這些微血管改變與氧化應激增加、DNA損傷和骨髓細胞凋亡激活有關。因此，有觀點認為，骨量的變化是微血管病變的一種表現[24]。

筆者注意到，男性患者中，維生素D水平和髖部骨密度負相關。有研究報道，低維生素D水平與患有微血管并發(fā)癥的糖尿病患者的促炎狀態(tài)有關[25-26]。但男性患者維生素D的補充是否能延緩骨量丟失的進程需進一步證實。然而，在絕經前女性中，還沒有發(fā)現微血管病變與低骨密度之間的關聯。眾所周知，絕經后女性骨丟失加速，提示雌激素缺乏在骨質丟失中起主要作用，這可能掩蓋了其他因素對低骨密度的影響。這可能部分解釋了為什么沒有在女性中發(fā)現這種聯系。

本研究中存在一些局限性。首先，相對較小的樣本量可能會削弱研究結論。其次，沒有檢測反映骨形成和骨吸收的骨轉換標志，未能更好地解釋骨丟失的機制。第三，盡管這微血管病變的3個組分具有許多共同的發(fā)病機理，但神經并發(fā)癥、視網膜病變和腎病對骨丟失的獨立作用仍需進一步研究，這也需要更大量的樣本。

本研究發(fā)現，男性1型患者較同齡人非糖尿病者更容易骨量減少，而骨量下降與是否合并微血管并發(fā)癥及其數目有顯著關聯。絕經前女性是否合并T1DM及微血管并發(fā)癥骨密度無明顯差異。因此臨床醫(yī)師需加強對中青年男性T1DM患者尤其是那些合并微血管病變的患者骨密度篩查，以及時干預減少骨質疏松或骨折的發(fā)生。