李淑婷 劉燕 鄭久勝 劉光明

摘要：目的：探索糖尿病性視網(wǎng)膜病變患者血清前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9（PCSK9）水平。方法：選擇2019年1月～2019年12月常州市第一人民醫(yī)院眼科住院行白內(nèi)障手術(shù)的糖尿病患者為對照（DM）組，行玻璃體切割的增殖型糖尿病視網(wǎng)膜病變（PDR）組。ELISA法檢測患者血清PCSK9水平，全自動生化儀測定空腹血糖（FBG）、糖基化血紅蛋白（HbA1c）、總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）等;同時對組血清PCSK9水平與血糖、血脂水平之間進(jìn)行相關(guān)性分析。結(jié)果：PDR組血清PCSK9水平（137.6 ±31.3）ng/mL明顯高于糖尿病組（98.7±20.7）ng/mL，LDL-C水平（2.88±0.73）mmol/L明顯高于DM組（2.15±1.01）mmol/L，差異有統(tǒng)計學(xué)差異（P>0.05）。PDR組FBG、HbA1c 、TG、TC均高于DM組，HDL-C稍低于LDL組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義。PDR患者血清中PCSK9水平與LDL-C、TG存在顯著正相關(guān)，和HDL-C成負(fù)相關(guān)關(guān)系，相關(guān)關(guān)系有統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)論：PDR患者血清PCSK9水平明顯升高，與DR的脂質(zhì)代謝紊亂有關(guān)。

關(guān)鍵詞：前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9;糖尿病視網(wǎng)膜病變;糖尿病

全球范圍的成人糖尿病患病率已達(dá)4.63億人次，糖尿病視網(wǎng)膜病變（DR） 是糖尿病最常見的微血管并發(fā)癥之一，仍是全世界可預(yù)防失明的重要原因[1]。糖尿病患者常伴有血脂異常，越來越多的證據(jù)表明脂代謝紊亂在DR的發(fā)生發(fā)展中起重要作用，血清的低密度脂蛋白（ LDL）、總膽固醇（TC）和甘油三酯水平（TG）升高是硬性滲出危險因素[2]。前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素 9（PCSK9）是一種肝源性鈣離子依賴的絲氨酸蛋白酶，不僅表達(dá)在肝臟中，也在胰腺、腎臟、腸道和中樞神經(jīng)系統(tǒng)有所表達(dá)?？膳c細(xì)胞表面的LDLR家族成員相結(jié)合，調(diào)節(jié)并誘導(dǎo)受體進(jìn)入溶酶體內(nèi)被降解，使血漿LDL清除減少，從而影響體內(nèi)脂類代謝[3]。有研究顯示，PCSK9水平與血糖參數(shù)及患T2DM風(fēng)險呈正相關(guān)[4]，PCSK9與DR之間是否具有相關(guān)性尚不明確。本研究分析PDR患者和糖尿病患者PCSK9水平差異，以及與血脂血糖水平之間的相關(guān)性。

1資料與方法

1.1 研究對象和方法

本研究選擇2019年1月～2019年12月在常州市第一人民醫(yī)院眼科住院手術(shù)的糖尿病患者，其入選完全符合當(dāng)前國際公認(rèn)的糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)，年齡59～86歲，平均（67.50±7.26）歲。既往有心血管事件如冠心病、腦卒中、心梗病史，排除嚴(yán)重器官功能不全或者合并惡性腫瘤患者。所有研究對象入組后均行眼科常規(guī)檢查，包括視力、裂隙燈顯微鏡+前置鏡眼底檢查、眼底彩色照相、眼科B超檢查。以糖尿病視網(wǎng)膜病變防治專家共識（2018年）[1]為診斷依據(jù)，分為糖尿病無糖尿病視網(wǎng)膜病變的（DM）組和增殖型糖尿病視網(wǎng)膜病變（PDR）組。其中，單純行白內(nèi)障手術(shù)的糖尿病患者為對照組共39例（男23例，女16例）;行玻璃體切割的增殖型糖尿病視網(wǎng)膜病變組32例（男19例，女13例）。所有入組患者采集空腹12h以上的肘靜脈血，離心留取血清，ELISA法（試劑盒由武漢伊萊瑞特生物提供）檢測患者血清PCSK9水平。生化指標(biāo)檢測空腹血糖（FBG）、糖基化血紅蛋白（HbA1c）、血清總膽固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇水平。該研究遵循了赫爾辛基宣言的原則，獲得了常州第一人民醫(yī)院倫理委員會的批準(zhǔn)。

1.2 統(tǒng)計學(xué)分析

使用IBM SPSS版本26軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)處理。連續(xù)變量以平均值（標(biāo)準(zhǔn)差）表示，比較采用t檢驗;分類變量以%表示，用卡方檢驗。相關(guān)分析采用Person相關(guān)性分析，P<0.05為具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1 一般資料

共納入眼科住院行白內(nèi)障手術(shù)的單純糖尿病患者39例，其中男性23例，女性16例，平均年齡（68.15 ± 8.31）歲;PDR組32例，男性19例，女性13例，平均年齡（66.84 ± 6.92）歲。兩組的年齡、性別比例之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義，如表1所示。PDR組平均FBG（7.51±2.37）mmol/L，HbA1c（8.65±2.03）%，TG （4.65±0.81）mmol/L和TC（1.76±1.56）mmol/L均高于DM組，HDL-C（1.28±0.68）mmol/L稍低于DM組（1.57±0.57） mmol/L，但以上指標(biāo)差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。PDR組的血清 PCSK9 水平（135.7 ±31.4）ng/mL和LDL-C水平（2.88±0.73）mmol/L明顯高于糖尿病組（98.7±20.7）ng/mL和（2.15±1.01）mmol/L，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2.2 血清PCSK9水平相關(guān)分析

總?cè)巳禾悄虿』颊叩腜CSK9 水平與 HbA1c 、TG、 LDL-C呈正相關(guān)（ r 分別為 0.233、0.156、 0.326， P<0.05），在PDR組PCSK9 水平與TG（r=0.367，P<0.001）和LDL-C（r=0.479，P<0.001）成正相關(guān)，與HDL-C成負(fù)相關(guān)（r= -0.084，P=0.023）。

3討論

膽固醇最主要的作用是維持細(xì)胞膜的完整性、流動性和通透性，是視網(wǎng)膜神經(jīng)功能、膠質(zhì)依賴性突觸形成和視覺信號傳導(dǎo)所必需的。LDL是在所有脂蛋白顆粒中膽固醇含量最高，因此脂質(zhì)代謝在在視網(wǎng)膜疾病發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用，也是眾多難治性眼病的危險因素[5]。2型糖尿病患者易合并高脂血癥，研究提示脂代謝紊亂不僅形成微栓塞加重缺氧，而且活性脂性物質(zhì)可通過誘發(fā)氧化應(yīng)激、線粒體損傷、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、炎癥反應(yīng)等途徑加重DR的發(fā)展[2]。已有報道人群循環(huán)PCSK9水平和冠心病的程度以及發(fā)生主要不良心血管事件顯著相關(guān)。應(yīng)用PCSK9 抑制劑通過降低LDL-C的水平，可以大大降低心血管事件的發(fā)生，PCSK9 抑制劑成為心血管疾病關(guān)注的熱點[6]。探討糖尿病患者并發(fā)癥的脂質(zhì)代謝變化情況，PCSK9在DR視網(wǎng)膜血脂異常代謝的可能作用機(jī)制，有助于尋找新的DR療法。

既往研究顯示，不同糖耐量人群血清PCSK9水平存在明顯差異，血清PCSK9水平與LDL-C、空腹血糖和胰島素抵抗指數(shù)相關(guān)[4]，表明PCSK9和胰島素穩(wěn)態(tài)之間可能存在聯(lián)系。和本研究結(jié)果相一致，總?cè)巳禾悄虿』颊叩腜CSK9 水平與 HbA1c 、TG、 LDL-C、呈正相關(guān)。PCSK9本研究結(jié)果PDR組的血清 PCSK9 水平和LDL-C水平明顯高于單純糖尿病組，PDR組PCSK9 水平與LDL-C成正相關(guān);而 PDR組患者HDL水平降低的，PCSK9 水平與HDL-C成負(fù)相關(guān)，推測PCSK9可能參與DR的脂質(zhì)代謝紊亂的發(fā)生發(fā)展。

體內(nèi)外實驗的研究表明，PCSK9除了影響膽固醇代謝以外，可通過促進(jìn)巨噬細(xì)胞分泌促炎因子而參與血管炎癥，參與神經(jīng)元分化和細(xì)胞凋亡等[7]。通過使用PCSK9抑制劑調(diào)節(jié)該指標(biāo)水平是否有助于降低DR硬性滲出，降低DR的微血管病變的進(jìn)展和炎癥反應(yīng)，尚需要基礎(chǔ)和前瞻性臨床實驗進(jìn)一步研究。

綜上所述，PDR患者血清 PCSK9 水平明顯高于單純糖尿病患者，PCSK9可能參與了PDR的發(fā)生發(fā)展過程， 但PCSK9和糖尿病視網(wǎng)膜病變之間的關(guān)系以及作用機(jī)制尚未明確，需要基礎(chǔ)實驗進(jìn)一步研究PCSK9在DR中的可能作用機(jī)制，有助于尋找新的DR療法。

參考文獻(xiàn)

[1]中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會視網(wǎng)膜病變學(xué)組.糖尿病視網(wǎng)膜病變防治專家共識[J].中華糖尿病雜志，2018，10（4）：241-247.

[2]李莎.脂質(zhì)代謝在糖尿病視網(wǎng)膜病變發(fā)生機(jī)制中的研究進(jìn)展[J].臨床與病理雜志，2019，39（1）：165-170.

[3]李樂，孫福成.前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9抑制劑對血脂代謝作用的研究進(jìn)展[J].中國心血管雜志，2021，26（1）：78-81.

[4]張燕燕，周青，李春北，等.不同糖耐量人群血清前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9水平的變化及與糖脂代謝的相關(guān)性研究[J].中國糖尿病雜志，2020，28（6）：433-437.

[5]王麗英，王春暉，黃霄，等.脂代謝異常與相關(guān)眼病[J].中國中醫(yī)眼科雜志，2004，14（4）：238-241.

[6]陳白浪，張莉.PCSK9抑制劑在心血管病治療中的應(yīng)用研究進(jìn)展[J].山東醫(yī)藥，2021，61（5）：107-110.

[7]張長磊，占小鋒.PCSK9抑制劑生物多效性的全面闡述[J].河北醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2020，41（5）：614-618.