李詩(shī)潔 張亞欣 馬麗娜 李耘

衰弱最常見(jiàn)的定義是年齡相關(guān)的生物學(xué)綜合征，多個(gè)生理系統(tǒng)失調(diào)導(dǎo)致生理儲(chǔ)備減少，個(gè)體受內(nèi)源性或外源性打擊的易損性增加，與臨床負(fù)性事件密切相關(guān)[1]。DM是老年人最常見(jiàn)的慢性病之一。DM人群衰弱患病率高，國(guó)外老年DM人群的衰弱患病率為25%～48%，是非DM人群的2.18～5倍[2-4]。我國(guó)社區(qū)DM人群衰弱的患病率為9.4%～19.32%[5-6]。Chhetri等[6]對(duì)北京市社區(qū)老年人的調(diào)查顯示，DM人群的衰弱患病率(19.32%)遠(yuǎn)高于DM前期(11.92%)及非DM人群(11.43%)，且隨年齡增長(zhǎng)衰弱患病率升高，85歲以上高達(dá)42.31%。合并衰弱的DM人群易發(fā)生住院、認(rèn)知障礙、跌倒、失能、死亡等臨床不良事件，生活質(zhì)量嚴(yán)重降低，帶來(lái)巨大的醫(yī)療、經(jīng)濟(jì)、社會(huì)負(fù)擔(dān)。因此，如何延緩或預(yù)防老年DM病人的衰弱發(fā)生發(fā)展成為當(dāng)前老年醫(yī)學(xué)研究的重要課題。本文擬對(duì)DM伴衰弱的干預(yù)進(jìn)展進(jìn)行綜述，以進(jìn)一步加深對(duì)老年DM病人衰弱管理的重視，也為DM病人的衰弱管理提供思路。

1 重視老年DM病人中衰弱的早期識(shí)別和評(píng)估

衰弱是老年DM人群預(yù)后不良的重要危險(xiǎn)因素，也被認(rèn)為是老年DM除大血管、微血管病變之外的又一大并發(fā)癥[7]。多項(xiàng)研究結(jié)果顯示，DM人群的衰弱程度與其全因死亡率及失能率呈正相關(guān)。同時(shí)，DM也是衰弱的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[6]，DM病人用藥種類增加，造成多藥共用，或出現(xiàn)各種并發(fā)癥，直接或間接導(dǎo)致衰弱。衰弱與DM兩者相互影響，相互促進(jìn)，形成惡性循環(huán)，嚴(yán)重降低生活質(zhì)量，減少生存年。目前研究發(fā)現(xiàn)，衰弱并不是增齡的必然結(jié)果，如果做到早期診斷和早期干預(yù)，衰弱的進(jìn)展或許是可逆的[8]。因此早期對(duì)老年DM病人進(jìn)行衰弱篩查并采取針對(duì)性的防治措施十分重要且必要。

國(guó)外一些專家建議對(duì)老年DM人群常規(guī)進(jìn)行包括衰弱評(píng)估在內(nèi)的老年綜合評(píng)估(comprehensive geriatric assessment, CGA)[9]。雖然目前還沒(méi)有公認(rèn)的衰弱評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)，但有很多衰弱評(píng)估工具已經(jīng)在國(guó)內(nèi)DM病人中得到應(yīng)用，如衰弱表型(frailty phenotype，F(xiàn)P)、衰弱指數(shù)、衰弱快速評(píng)估量表(frailty screening questionnaire, FSQ)、FRAIL量表等，以幫助臨床醫(yī)生盡早識(shí)別衰弱。

2 老年DM病人中衰弱的干預(yù)

衰弱和DM可能有共同的發(fā)病機(jī)制，包括慢性炎癥反應(yīng)、胰島素抵抗、激素水平、神經(jīng)病變等，其中肌少癥可能是衰弱和DM發(fā)病的共同中間環(huán)節(jié)[10]。Morley等[10]提出針對(duì)DM人群衰弱的治療初期應(yīng)側(cè)重于控制肌少癥。但這些預(yù)防和治療研究尚處于初步探索階段，特異性干預(yù)的臨床試驗(yàn)較少，目前對(duì)衰弱DM病人干預(yù)的指導(dǎo)方針主要來(lái)自于專家共識(shí)。

2.1 運(yùn)動(dòng)干預(yù) 在衰弱的老年DM病人中，運(yùn)動(dòng)干預(yù)可以兼顧控制血糖和改善衰弱狀態(tài)兩方面。運(yùn)動(dòng)干預(yù)是DM管理的基石，可以增加機(jī)體對(duì)胰島素的敏感性，降低血糖，改善心肺功能；另一方面，還能增加肌肉質(zhì)量和肌肉力量，提高靈活性和平衡力，改善衰弱狀態(tài)。國(guó)內(nèi)也有研究證明規(guī)律的體育鍛煉是DM衰弱人群的保護(hù)性因素[6]。Crarcia等[11]發(fā)現(xiàn),長(zhǎng)期堅(jiān)持有氧運(yùn)動(dòng)的DM病人衰弱狀態(tài)更易得到改善。薈萃分析顯示,長(zhǎng)期參加較短單位時(shí)間(30～45 min/次)的多組分運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練可能是一個(gè)較好的選擇[12]。

多組分運(yùn)動(dòng)計(jì)劃包括耐力訓(xùn)練、抗阻運(yùn)動(dòng)、平衡運(yùn)動(dòng)等。耐力訓(xùn)練可以使身體主要肌肉群有節(jié)奏地長(zhǎng)時(shí)間運(yùn)動(dòng)，雖然不能直接使肌纖維肥大，但可以減少肌內(nèi)及肌間脂肪；抗阻運(yùn)動(dòng)則是指肌肉在施加力量或重量(例如舉重)的狀況下工作，能增加肌肉質(zhì)量和肌肉力量。耐力和抗阻訓(xùn)練均被證明可以延緩肌肉質(zhì)量和力量隨年齡增長(zhǎng)而下降的速度[13]。此外，平衡訓(xùn)練等可以提高靈活性和平衡能力，降低跌倒發(fā)生率。

多組分運(yùn)動(dòng)方案已被驗(yàn)證可以有效改善老年DM病人的衰弱狀態(tài)。專家共識(shí)建議耐力項(xiàng)目應(yīng)每周進(jìn)行2～3次，8～12個(gè)重復(fù)動(dòng)作為1組，每次進(jìn)行2～3組，強(qiáng)度由單次最大重復(fù)負(fù)荷(repetition maximum, RM)的30%逐漸增加至80%；耐力訓(xùn)練應(yīng)側(cè)重于下肢的肌肉力量訓(xùn)練，可采取的運(yùn)動(dòng)形式有改變步伐大小和方向的步行、原地踏步、爬樓梯、橢圓機(jī)運(yùn)動(dòng)等，初學(xué)者每次5～10 min，數(shù)周內(nèi)逐漸增加到15～30 min，運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度以最大心率為衡量標(biāo)準(zhǔn)，起始時(shí)強(qiáng)度達(dá)到最大心率的40%即可，逐步增加強(qiáng)度到最大心率的70%～80%[14]。由于老年人軀體功能狀態(tài)存在很大差異，個(gè)體化運(yùn)動(dòng)方案是更好的選擇。

2.2 營(yíng)養(yǎng)干預(yù) 保證能量和蛋白質(zhì)攝入，供給營(yíng)養(yǎng)均衡的膳食，維持健康體質(zhì)量是衰弱和衰弱前期DM人群的營(yíng)養(yǎng)目標(biāo)[15]。

營(yíng)養(yǎng)干預(yù)是DM綜合管理的重要部分，指南通常建議DM病人控制飲食。但合并衰弱的老年DM病人由于食欲減退、味覺(jué)或嗅覺(jué)改變、咀嚼吞咽功能下降等，進(jìn)食量及消化功能下降，存在體質(zhì)量過(guò)輕或營(yíng)養(yǎng)不良風(fēng)險(xiǎn)。另外，不恰當(dāng)?shù)南拗骑嬍晨赡軙?huì)進(jìn)一步限制其可食用的食物種類和進(jìn)食量，二甲雙胍等降糖藥物也有減輕體質(zhì)量的不良反應(yīng)，導(dǎo)致?tīng)I(yíng)養(yǎng)不良或體質(zhì)量進(jìn)一步下降。因此，以青中年DM病人為研究對(duì)象驗(yàn)證的限制性飲食方案不一定適用于衰弱的老年DM人群。衰弱DM人群應(yīng)保證足夠的能量攝入，不建議嚴(yán)格限制飲食[9]。若通過(guò)體育鍛煉、調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)等生活方式改變，血糖仍不達(dá)標(biāo)，可以適當(dāng)限制單糖的攝入[9]。適當(dāng)寬松的DM飲食管理可以改善營(yíng)養(yǎng)狀況，同時(shí)又不影響血糖控制，更加適合衰弱DM病人[16]。

足夠的蛋白質(zhì)攝入也十分重要[9]。有研究證實(shí)降低蛋白質(zhì)攝入量至推薦的每日攝入量以下對(duì)血糖控制和降低心血管事件風(fēng)險(xiǎn)等并沒(méi)有益處[17]。因此，并不建議通過(guò)控制蛋白質(zhì)攝入量來(lái)降低血糖。充足的蛋白質(zhì)攝入有利于維持肌肉質(zhì)量，改善肌少癥和衰弱狀態(tài)，肌肉量增加還可以改善胰島素抵抗，改善血糖狀況。目前膳食指南推薦蛋白質(zhì)的人體每日攝取推薦量(recommended daily allowances, RDA)為0.8 g/(kg·d)，但是40%的70歲以上老年人蛋白質(zhì)攝入量不能達(dá)到這一標(biāo)準(zhǔn)，而攝入量低于RDA的老年人的肌肉質(zhì)量和力量顯著下降[13]。即使部分老年人的每日蛋白質(zhì)攝入量達(dá)到了RDA標(biāo)準(zhǔn)，然而隨年齡增長(zhǎng)蛋白質(zhì)的合成代謝減慢，機(jī)體仍處于負(fù)氮平衡狀態(tài)，需要比RDA更高的膳食蛋白攝入量才能維持肌肉質(zhì)量。在腎功能允許的情況下，衰弱DM病人每日蛋白質(zhì)攝入量可增加至2.0 g/(kg·d);合并腎臟病時(shí)，蛋白質(zhì)可增加每日總能量攝入的20%[16]。另外，指南建議對(duì)老年DM病人進(jìn)行營(yíng)養(yǎng)狀況評(píng)估，需根據(jù)營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)及血糖水平等由營(yíng)養(yǎng)科醫(yī)生制定個(gè)體化營(yíng)養(yǎng)方案[9]。

2.3 血糖控制

2.3.1 血糖控制目標(biāo)：血糖控制是DM衰弱綜合管理的基礎(chǔ)，血糖水平與并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[18]。相對(duì)健康的老年DM病人血糖控制目標(biāo)可以與年輕DM病人相同，但是對(duì)于衰弱的老年DM病人，他們通常合并癥多，甚至預(yù)期壽命短，很多證據(jù)表明他們并不能從嚴(yán)格的血糖控制中受益。老年衰弱DM病人的血糖控制十分具有挑戰(zhàn)性，血糖控制目標(biāo)過(guò)高或者過(guò)低都會(huì)使不良事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加。過(guò)高的血糖增加并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)，短期出現(xiàn)脫水，長(zhǎng)期造成視力、認(rèn)知功能下降，遠(yuǎn)期死亡率增加[19]；而血糖控制標(biāo)準(zhǔn)過(guò)低，低血糖風(fēng)險(xiǎn)大大增加，導(dǎo)致跌倒、心血管事件、認(rèn)知功能下降、癡呆等風(fēng)險(xiǎn)增加以及全因住院率、全因死亡率升高。日本有研究表明，低水平的HbA1c也是老年DM病人發(fā)生衰弱的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[20]。

近年衰弱作為一種臨床綜合征逐漸得到重視，國(guó)際上很多指南都在制定血糖控制標(biāo)準(zhǔn)時(shí)提及了衰弱或衰弱相關(guān)概念，表1總結(jié)了目前國(guó)內(nèi)外指南中關(guān)于衰弱DM病人的血糖控制標(biāo)準(zhǔn)。到現(xiàn)在為止，還沒(méi)有國(guó)際普遍認(rèn)同的血糖控制標(biāo)準(zhǔn)，但大多數(shù)指南都建議適當(dāng)放寬血糖控制的上限，如將HbA1c控制在7%～8%之間。

表1 老年衰弱DM人群的血糖控制目標(biāo)

2.3.2 降糖藥物：衰弱的老年DM病人降糖藥物首選低血糖風(fēng)險(xiǎn)小、不良反應(yīng)少的藥物[14]，目前仍推薦低血糖風(fēng)險(xiǎn)小、相對(duì)價(jià)廉的二甲雙胍作為一線治療藥物，但是要格外警惕其體質(zhì)量減輕和胃腸道不良反應(yīng)?；请孱惔倜趧?、非磺脲類促泌劑以及胰島素強(qiáng)化降糖方案有較高的低血糖風(fēng)險(xiǎn)，在衰弱的DM病人中應(yīng)謹(jǐn)慎使用[14]。需要使用胰島素降糖治療時(shí)，胰島素劑量應(yīng)根據(jù)低血糖風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行調(diào)整，劑量可以由0.2～0.3 IU/(kg·d)[非衰弱人群0.3～0.7 IU/(kg·d)]起始[25]，緩慢增加。對(duì)于嚴(yán)重衰弱或合并認(rèn)知障礙的老年人，應(yīng)盡可能簡(jiǎn)化降糖方案。應(yīng)用藥物種類過(guò)多時(shí),病人依從性差，多藥共用也會(huì)促進(jìn)衰弱者功能狀態(tài)下降。制定降糖方案時(shí)還應(yīng)考慮年齡、重要臟器功能、自身耐受情況等。

2.4 藥物干預(yù) 目前研究發(fā)現(xiàn)一些藥物可能對(duì)DM伴衰弱狀態(tài)的延緩或改善有一定的積極作用。

有研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞衰老是衰老的一個(gè)關(guān)鍵的基本機(jī)制，延緩衰老科學(xué)假說(shuō)認(rèn)為衰老是很多疾病(包括衰弱、肌少癥、DM、骨質(zhì)疏松、卒中等)的潛在風(fēng)險(xiǎn)因素，對(duì)衰老基本機(jī)制進(jìn)行干預(yù)可以延緩多種慢性疾病的發(fā)生或加劇。因而清除衰老細(xì)胞可以作為預(yù)防或治療衰弱、DM這些衰老并發(fā)癥的治療靶點(diǎn)[26]。目前靶向清除衰老細(xì)胞的藥物主要有2類：衰老相關(guān)分泌表型(senescence-associated secretory phenotype, SASP)抑制劑和senolytic類藥物。SASP抑制劑主要有雷帕霉素、魯索替尼(ruxolitinib)、糖皮質(zhì)激素和二甲雙胍等。Senolytic類藥物目前主要是達(dá)沙替尼(dasatinib)和槲皮素(quercetin)的復(fù)方制劑(合稱為D+Q)，D+Q方案已經(jīng)在糖尿病腎病人群的臨床試驗(yàn)中取得了良好效果[27]。

此外，新型降糖藥物鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(sodium-glucose cotransporter, SGLT)2抑制劑除了可以控制血糖，降低心血管風(fēng)險(xiǎn)外，還能通過(guò)激活糖異生來(lái)減少內(nèi)臟脂肪量，延緩或阻止肌少癥、衰弱的發(fā)生發(fā)展[28]。

3 小結(jié)和展望

近年來(lái)，衰弱與DM的關(guān)系逐漸得到研究者的重視，但DM病人的衰弱管理相關(guān)研究尚處于起步階段，還需要基礎(chǔ)研究和大型臨床試驗(yàn)來(lái)提供更多理論依據(jù)和臨床證據(jù)。老年醫(yī)學(xué)研究者和臨床醫(yī)生應(yīng)致力于推動(dòng)老年DM病人衰弱評(píng)估常規(guī)化，探索其干預(yù)措施，并做好知識(shí)宣教，鼓勵(lì)DM病人積極參與體育鍛煉，增強(qiáng)體魄，保證蛋白質(zhì)及能量攝入，不盲目追求血糖數(shù)值達(dá)標(biāo)而刻意節(jié)食。由于衰弱有一定可逆性，重視DM病人衰弱管理的研究，可以降低其失能率，提高老年人生活質(zhì)量，延長(zhǎng)預(yù)期壽命，達(dá)到健康老齡化的目的。