呂青 陳燕春 朱國(guó)民 陳勝東 王達(dá)飛

放射性肺炎是胸部腫瘤放射治療常見(jiàn)的并發(fā)癥之一，以氣喘、咳嗽、咳痰、發(fā)熱為主要臨床表現(xiàn)。放射性肺炎一方面限制了腫瘤靶區(qū)的放療劑量，影響腫瘤局部治療效果，另一方面影響了病人的生存質(zhì)量。目前臨床上糖皮質(zhì)激素是治療放射性肺炎的基石，視病情聯(lián)合抗感染、止咳、平喘、吸氧等對(duì)癥治療是主要的治療手段。但激素使用劑量大、時(shí)間長(zhǎng)，有抑制免疫、增加感染風(fēng)險(xiǎn)等不良反應(yīng)。因此，降低腫瘤病人放射性肺炎的發(fā)生率，減輕其嚴(yán)重程度是臨床上亟待解決的問(wèn)題。文獻(xiàn)報(bào)道清熱解毒、益氣養(yǎng)陰等方藥對(duì)放射性肺炎具有一定的療效[1-2]。課題組前期使用養(yǎng)陰清熱活血類(lèi)中藥參冬犀黃湯配合西藥常規(guī)抗生素、激素等治療放射性肺炎，療程3周，結(jié)果顯示治療組療效優(yōu)于對(duì)照組[3]。本研究采用前瞻性試驗(yàn)研究，以接受胸部放療的老年腫瘤病人為研究對(duì)象，繼續(xù)觀察參冬犀黃湯治療放射性肺炎的療效，并進(jìn)一步探求其可能的分子機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 納入病例為2019年1～12月在我院行胸部放療的老年惡性腫瘤病人。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)經(jīng)病理學(xué)明確診斷的胸部惡性腫瘤并行胸部放療的病人；(2)年齡≥60歲；(3)美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)評(píng)分<3分；(4)預(yù)計(jì)生存時(shí)間>6個(gè)月；(5)同意參加試驗(yàn)并簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)有嚴(yán)重心、肝、腎、肺功能障礙者；(2) 治療前WBC<4.0×109/L，或Hb<80 g/L者；(3)既往曾行胸部放療者，胸部皮膚有破潰及感染者；(4)伴有神經(jīng)精神癥狀及需要專(zhuān)科治療的其他系統(tǒng)嚴(yán)重疾患者。剔除標(biāo)準(zhǔn)：(1)試驗(yàn)過(guò)程中出現(xiàn)其他嚴(yán)重并發(fā)疾病或病情急劇惡化需采取緊急處理措施者；(2)因病情需要暫停放療和(或)轉(zhuǎn)做其他治療、未完成治療者；(3)因各種原因未完成量表填寫(xiě)者。分組方案：共入組了68例病人，隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組，每組34例。由于治療組中藥治療的依從性和入組病人檢測(cè)結(jié)果的完整性等因素，到最后能用來(lái)完整分析的病人治療組有18例，對(duì)照組有34例。

1.2 治療方案 對(duì)照組：僅接受放射治療。使用瑞典醫(yī)科達(dá)(Synergy)帶全自動(dòng)多葉光柵的直線加速器，采用6MV-X射線實(shí)施調(diào)強(qiáng)放療。嚴(yán)格按照放療流程，經(jīng)過(guò)CT定位、靶區(qū)勾畫(huà)、計(jì)劃設(shè)計(jì)、劑量體積組方圖(DVH)評(píng)價(jià)和劑量驗(yàn)證等，姑息性放療劑量控制在45～50.4 GY/23～28次，根治性放療劑量在59.4～66 GY/30～33次。治療組：在放療的同時(shí)加用口服參冬犀黃湯，基本方：南沙參30 g，北沙參30 g，天冬30 g，麥冬30 g，玄參10 g，生地黃10 g，牡丹皮10 g，水牛角30 g(先煎)，石斛15 g，天花粉15 g，莪術(shù)10 g，桔梗6 g，僵蠶10 g，浙貝母10 g，半枝蓮15 g。用法：每日1劑，水煎300 mL，真空包裝，每次150 mL，分2次于2餐之間溫服，自放療開(kāi)始至放療結(jié)束。2組病人發(fā)生放射性肺炎者均采用糖皮質(zhì)激素(地塞米松)、抗生素(合并感染者)治療，并給予吸氧、平喘等對(duì)癥處理。

1.3 細(xì)胞因子的測(cè)定 使用EDTA試管分別于放療開(kāi)始、放療結(jié)束及放療后3個(gè)月抽取各組病人清晨空腹靜脈血5 mL，4 ℃冷藏，2 h內(nèi)以1000 r/min離心20 min，取上清液于-80℃超低溫冰柜凍存?zhèn)溆?。使用ELISA法檢測(cè)2組血漿IL-6、TGF-β1、TNF-α水平。試劑盒均購(gòu)自上海滬鼎生物科技有限公司，試驗(yàn)步驟具體參考說(shuō)明書(shū)。

1.4 隨訪及臨床評(píng)價(jià)

1.4.1 隨訪：分別在放療開(kāi)始、放療結(jié)束及放療后3個(gè)月時(shí)進(jìn)行。觀察病人放射性肺損害總體狀況、病人身體機(jī)能狀態(tài)、主要癥狀及體征，并且進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室檢查以及影像學(xué)檢查等，病人如有病情變化隨時(shí)檢查，并對(duì)檢查時(shí)間和結(jié)果及時(shí)進(jìn)行記錄。

1.4.2 放射性肺炎：于放療前、放療結(jié)束時(shí)及放療結(jié)束后3個(gè)月觀察2組病人臨床癥狀、體征及胸部CT的變化情況。比較治療結(jié)束2組放射性肺炎的發(fā)生率。放射性肺炎診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照衛(wèi)生部發(fā)布的國(guó)家職業(yè)衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)中的《急性放射性肺炎診斷標(biāo)準(zhǔn)》(GBZ110-2002)[4]。 放射性肺炎的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)：依據(jù)RTOG組織制定的急性放射性肺損傷的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)定放療結(jié)束時(shí)2組放射性肺炎的嚴(yán)重程度：0 級(jí)：無(wú)變化；1級(jí)：輕微的干咳或用力時(shí)呼吸困難；2級(jí)：持續(xù)性咳嗽，需要麻醉性鎮(zhèn)咳藥，輕微用力時(shí)呼吸困難，X射線無(wú)變化或有輕微棉絮狀或片狀影；3級(jí)：嚴(yán)重咳嗽，麻醉性鎮(zhèn)咳藥無(wú)效，安靜時(shí)呼吸困難，X射線呈致密影；4級(jí)：呼吸功能不全，持續(xù)性吸氧或輔助通氣；5級(jí)：致命性。

1.4.3 生存質(zhì)量：參照ECOG狀態(tài)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行，在治療前及治療結(jié)束均予計(jì)分，ECOG評(píng)分增加≥1分為生存質(zhì)量下降，減少≥1分為生存質(zhì)量上升，其余為穩(wěn)定。

2 結(jié)果

2.1 2組基線資料比較 本臨床試驗(yàn)共有52例病例納入分析，其中對(duì)照組34例，治療組18例。男34例，女18例，年齡60～82歲，平均(66.08±5.56)歲。肺癌14例，食管癌23例，乳腺癌10例，胸腺瘤5例。2組病人的性別、年齡、腫瘤類(lèi)型差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表1。

表1 2組病人一般資料比較

2.2 2組生存質(zhì)量比較 在治療結(jié)束時(shí)，治療組生活質(zhì)量改善情況優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 2組病人治療后生活質(zhì)量改善情況比較(n)

2.3 2組放射性肺炎發(fā)生情況 治療結(jié)束時(shí)，治療組放射性肺炎的發(fā)生率為22.22%，顯著低于對(duì)照組的64.71%(P<0.05)，同時(shí)治療組的肺炎嚴(yán)重程度較對(duì)照組輕(P<0.05)，見(jiàn)表3。

表3 2組病人放射性肺炎發(fā)生情況比較(n)

2.4 2組血清IL-6、TGF-β1、TNF-α水平比較 治療前2組病人血清IL-6、TGF-β1、TNF-α水平差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。放療結(jié)束時(shí)，3種細(xì)胞因子水平均較治療前上升，且對(duì)照組水平顯著高于治療組(P<0.05)，在放療結(jié)束3個(gè)月時(shí)，3種細(xì)胞因子水平均較前下降，對(duì)照組水平仍高于治療組(P<0.05)，見(jiàn)表4。

3 討論

肺是輻射中度敏感器官，胸部惡性腫瘤的放療可使腫瘤附近的正常肺組織受到放射損傷，早期表現(xiàn)為放射性肺炎，大多發(fā)生在放療后1～3個(gè)月，晚期表現(xiàn)為放射性肺纖維化，大多發(fā)生于放療后3～6個(gè)月。一旦發(fā)生放射性肺炎或肺纖維化,不僅降低抗腫瘤治療的效果，同時(shí)增加了病人的痛苦，降低了生活質(zhì)量。而西醫(yī)治療手段有限，以糖皮質(zhì)激素為基礎(chǔ)治療，且不良反應(yīng)較大。因此降低放射性肺炎的發(fā)生率，尋找新的治療手段是臨床醫(yī)生努力的方向。

中醫(yī)學(xué)根據(jù)放射性肺炎的臨床表現(xiàn)，認(rèn)為其應(yīng)屬于中醫(yī)傳統(tǒng)病名中“肺痿”、“咳嗽”、“喘癥”等范疇。腫瘤病人本身正氣不足，加上放射線是熱毒之邪，耗傷肺陰，灼傷肺絡(luò)，煉液為痰，從而導(dǎo)致發(fā)熱氣喘、咳嗽聲嘶、咯痰咯血等癥狀?；鸲緜?，日久則損傷人體正氣，肺絡(luò)閉阻，絡(luò)虛不榮，氣血不充，肺萎不用，最終導(dǎo)致肺部組織纖維化，“至虛之處，便是留邪之地”，肺纖維化將增加肺部反復(fù)感染的機(jī)會(huì)。故本病屬本虛標(biāo)實(shí)，基本病機(jī)是陰虛、熱毒、血瘀，其基本治法為養(yǎng)陰、清熱、活血化瘀。近年來(lái)，相關(guān)研究也證實(shí)中醫(yī)藥在放射性肺炎的防治方面有確切的療效，且臨床治療主要采取養(yǎng)陰、清熱、解毒、化瘀類(lèi)藥物治療[5-7]。我們的研究中選用的藥方亦是以養(yǎng)陰清熱活血類(lèi)藥物為基礎(chǔ)方，結(jié)果顯示，本方可以降低放射性肺炎發(fā)生率，減輕放射性肺炎的嚴(yán)重程度，明顯提高病人的生存質(zhì)量，這對(duì)于提高病人對(duì)放療的耐受性從而順利完成放療有重大意義。但本研究因病人依從性或檢測(cè)結(jié)果的完整性等原因，最終納入分析結(jié)果的病例數(shù)較少，后續(xù)研究需針對(duì)性解決以上問(wèn)題并進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量驗(yàn)證。

目前關(guān)于放射性肺炎的發(fā)病機(jī)制尚不明確，多數(shù)研究認(rèn)為是多種細(xì)胞因子共同參與、相互作用的復(fù)雜過(guò)程，其中IL-6、TGF-β1、TNF-α被認(rèn)為是介導(dǎo)放射性肺損傷的重要因子[8-9]。我們的研究結(jié)果顯示，在放療結(jié)束時(shí)，病人血清IL-6、TGF-β1、TNF-α水平均較放療前顯著升高，提示這3種細(xì)胞因子參與了放射性肺炎的發(fā)生，但無(wú)論是放療結(jié)束時(shí)還是放療后3個(gè)月，治療組IL-6、TGF-β1、TNF-α水平均明顯低于對(duì)照組，表明參冬犀黃湯可以降低這3種細(xì)胞因子的表達(dá)水平，提示參冬犀黃湯可能是通過(guò)抑制這3種細(xì)胞因子的表達(dá)水平而達(dá)到治療目的，為后續(xù)進(jìn)一步的機(jī)制研究提供方向。

綜上所述，參冬犀黃湯可以一定程度降低放射性肺炎的發(fā)生率和嚴(yán)重程度，改善病人的一般狀況，提高生存質(zhì)量，值得在臨床推廣應(yīng)用，其治療作用可能是通過(guò)降低細(xì)胞因子IL-6、TGF-β1、TNF-α表達(dá)實(shí)現(xiàn)的，但此方下調(diào)細(xì)胞因子表達(dá)水平的具體機(jī)制尚未明確，值得我們更深入地研究。