李寅珍 張晶文 鄭永強

急性腦梗死又稱腦卒中，其發(fā)病率、致殘率、致死率及復發(fā)率均高，在中國人口死因中目前排名第一，給病人、家庭及社會帶來沉重的負擔。目前，臨床上在超早期(發(fā)病≤4.5 h)靜脈使用重組組織型纖溶酶原激活劑阿替普酶(rt-PA)能有效改善急性腦梗死病人的預后。2012年，IST-3大型研究發(fā)現(xiàn)>80歲的病人在溶栓時間窗內(nèi)使用rt-PA靜脈溶栓取得了和年輕人一樣的效果[1]。盡管美國的卒中專家對高齡卒中病人應用rt-PA的獲益有著很好的共識，但這一共識并未推廣至其他國家，在FDA的包裝說明書中，年齡>80歲也仍被列為一項警告?！吨袊毙匀毖阅X卒中診療指南2018》[2]修訂：發(fā)病3～4.5 h時間窗內(nèi)、年齡>80歲的病人，經(jīng)詳細評估風險與獲益后，在做好醫(yī)患溝通的情況下，推薦靜脈溶栓治療。高齡老人溶栓后出血并發(fā)癥發(fā)生率是否會增加？其基礎疾病多，是否會影響靜脈溶栓效果？影響因素又有哪些？這些是在評估風險與獲益時需要考慮的問題。本研究旨在對高齡老人使用rt-PA靜脈溶栓的療效、安全性及影響靜脈溶栓預后的相關因素進行分析。

1 資料與方法

1.1 研究對象 回顧性分析2017年1月至2020年10月期間我院收治的發(fā)病4.5 h內(nèi)rt-PA靜脈溶栓治療急性腦梗死病人共117例，年齡33～92歲，其中男81例，女36例。按年齡分為對照組83例(<80歲)，觀察組34例(≥80歲)。入選標準：符合1995年全國第四屆腦血管病會議通過的《各類腦血管疾病診斷要點》的腦梗死病人[3]，治療根據(jù)中國急性缺血性卒中診治指南2018，同時符合以下條件：(1)發(fā)病<4.5 h；(2)年齡≥18歲；(3)腦功能損害的體征持續(xù)存在>30 min；(4)頭顱CT 檢查排除顱內(nèi)出血；(5)病人或家屬簽署知情同意書。排除標準：(1)CT 顯示，急性低密度病灶或腦溝消失范圍大于大腦中動脈供血范圍的1/3；(2)血壓≥180/110 mmHg；(3)近3個月內(nèi)有腦卒中、腦外傷，既往有顱內(nèi)出血史，3周內(nèi)有胃腸道或泌尿系統(tǒng)出血史，2周內(nèi)接受較大外科手術，1周內(nèi)做過動脈穿刺，有活動性內(nèi)出血等；(4)病史中有凝血障礙或使用抗凝藥物，國際標準化比值>1.5；(5)FPG<2.8 mmol/L或>22.2 mmol/L；(6)溶栓前美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評分>25分；(7)發(fā)病前改良Rankin量表(mRS)評分>2分。

1.2 靜脈溶栓治療 2組均靜脈給予rt-PA(愛通立：德國Boehringer lngeiheim公司生產(chǎn))溶栓治療，總劑量0.9 mg/kg，最大量為90 mg，總量的10% rt-PA 1 min內(nèi)靜脈推注，剩余劑量在60 min內(nèi)勻速靜脈滴注；24 h后經(jīng)頭顱CT證實無出血后，口服拜阿司匹林100 mg，氯吡格雷75 mg/d，共14 d，并輔以調(diào)脂、調(diào)控血壓等常規(guī)治療。

1.3 療效評價標準 急性期療效評價[4]：溶栓后14 d NIHSS評分較溶栓前減少≥4分或減少至0分，定義為療效顯著；減少<4分為好轉；分值無減少或加重為無效。療效顯著及好轉為有效。近期療效評價：90 d mRS評分0～2分為預后良好，3～5分為中重度殘疾，6分為死亡，3～6分均為預后不良。

2 結果

2.1 2組臨床資料比較 所有病人發(fā)病至靜脈溶栓時間(onset to needle time，ONT)最短34 min，最長270 min，2組病人ONT差異無統(tǒng)計學意義。觀察組年齡、心房纖顫比例高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，其余指標2組間比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 2組溶栓前臨床資料比較

2.2 2組臨床療效評價 2組急性期療效及近期療效比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2，3。

表2 2組急性期療效比較(n)

表3 2組近期療效比較(n,%)

2.3 2組溶栓安全性比較 對照組有6例溶栓出現(xiàn)直接并發(fā)癥：皮膚輕微瘀斑2例，牙齦出血1例，上消化道出血1例，顱內(nèi)出血轉化2例。觀察組有3例出現(xiàn)溶栓直接并發(fā)癥：上消化道出血1例，顱內(nèi)出血轉化2例，其中1例為癥狀性顱內(nèi)出血。對照組有5例發(fā)生非溶栓直接并發(fā)癥，均為卒中相關性肺炎(SAP)；觀察組有7例發(fā)生非溶栓直接并發(fā)癥，5例為SAP，2例為腎功能不全。2組溶栓直接并發(fā)癥發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義，非溶栓直接并發(fā)癥發(fā)生率差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 2組并發(fā)癥發(fā)生率比較(n,%)

2.4 近期療效影響因素分析 以90 d mRS評分作為因變量(良好=0，不良=1)，非溶栓直接并發(fā)癥(無=0，有=1)、房顫病史(無=0，有=1)、年齡(<80歲=0，≥80歲=1)、高血壓病史(無=0，有=1)、糖尿病史(無=0，有=1)、吸煙史(無=0，有=1)、既往3個月前缺血性腦卒中病史(無=0，有=1)及其他連續(xù)性變量作為自變量進行單因素Logistic回歸分析，結果顯示，溶栓前NIHSS評分、非溶栓直接并發(fā)癥、房顫史、年齡≥80歲與近期療效有關(P<0.05)。再將單因素分析中有統(tǒng)計學意義的變量納入多元Logistic回歸模型，結果顯示溶栓前NIHSS評分及非溶栓直接并發(fā)癥是影響急性腦梗死靜脈溶栓預后的獨立危險因素(P<0.05)。見表5，6。

表5 影響近期療效的單因素Logistic回歸分析

表6 影響近期療效的多因素Logistic回歸分析

3 討論

rt-PA 是一種纖維蛋白特異性溶栓劑，能選擇性地與血栓表面的纖維蛋白結合，形成 t-PA 纖維蛋白復合物，直接激活纖溶酶原轉化成纖溶酶，導致纖維蛋白降解，從而使血栓迅速溶解。rt-PA 靜脈溶栓治療超早期腦梗死病人療效是經(jīng)過循證醫(yī)學證實確切安全有效的。研究表明，年齡是良好轉歸的獨立預測因子[5]。既往>80歲的高齡老人是被排除在外的，然而近來研究表明高齡不是溶栓的禁忌證。本研究也證實高齡老人在溶栓治療時間窗內(nèi)使用rt-PA靜脈溶栓治療有效，急性期獲益與<80歲病人相當。

盡管本研究單因素分析發(fā)現(xiàn)房顫、高齡可能影響病人預后，但多因素Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，房顫、高齡并不是靜脈溶栓不良預后的預測因子，溶栓前NIHSS評分、非溶栓直接并發(fā)癥是病人靜脈溶栓療效的獨立預測因子。美國國立神經(jīng)疾病及卒中研究所 (NINDS) 的臨床研究發(fā)現(xiàn)，病人溶栓前NIHSS評分與靜脈溶栓的獲益呈負相關[6]。本研究同樣表明，溶栓前NIHSS評分越高，其預后不良的風險越大(OR=1.117,P<0.05)。楊建道等[7]報道高齡病人經(jīng)rt-PA溶栓治療并不會導致病人生存期降低及預后不良，而病人自身基礎性疾病及并發(fā)癥則是影響病人預后的危險因素。本研究觀察組中3例死亡病例均合并SAP，這3例死亡病例溶栓前NIHSS評分均>15分。有研究指出，高NIHSS評分是SAP的高危因子，NIHSS評分每增加1分，SAP發(fā)生率升高12%[8]。

本研究結果顯示，觀察組溶栓直接并發(fā)癥發(fā)生率與對照組差異無統(tǒng)計學意義，出血轉化2例，其中癥狀性顱內(nèi)出血僅1例，因此高齡老人在時間窗內(nèi)使用rt-PA靜脈溶栓是安全的。尚未發(fā)現(xiàn)rt-PA引發(fā)血管源性水腫致呼吸道梗阻的嚴重不良反應?？赡芘c本研究樣本量小有關。未來需繼續(xù)擴大樣本量進一步觀察。

因此，對于高齡急性腦梗死病人，排除靜脈溶栓禁忌證后在時間窗內(nèi)盡早行靜脈溶栓治療是可行的，可以改善病人預后，使病人獲益。