袁力 周鵬 倪文婧 陳國芳 徐書杭 劉超

甲狀腺結(jié)節(jié)是臨床最常見的內(nèi)分泌疾病之一。近年來，甲狀腺疾病的發(fā)病率和患病率均呈上升趨勢，尤以甲狀腺乳頭狀癌最為顯著。截至2013年，美國甲狀腺癌發(fā)病率較30年前增加了2倍，平均每年增加3%[1]。與此同時，與1990年相比，我國甲狀腺結(jié)節(jié)發(fā)病率上升182%[2]。面對“海嘯”般增長的甲狀腺結(jié)節(jié)，國內(nèi)各級醫(yī)療水平參差不齊，臨床醫(yī)師如果不能準(zhǔn)確把握疾病的診療要點(diǎn)，可能導(dǎo)致治療過度或不足。因此，規(guī)范診療流程，識別可能的甲狀腺癌，兼顧特殊人群發(fā)病特點(diǎn)是臨床醫(yī)師工作的重點(diǎn)和不懈的追求。本文在梳理甲狀腺結(jié)節(jié)規(guī)范診治流程的基礎(chǔ)上，總結(jié)分析不同人群甲狀腺結(jié)節(jié)診治異同點(diǎn)，以期為臨床醫(yī)師評估病情，制定個性化方案提供指導(dǎo)。

1 甲狀腺結(jié)節(jié)的一般診療過程

多數(shù)甲狀腺結(jié)節(jié)病人早期無任何異常表現(xiàn)，通常為常規(guī)體檢或自身觸摸時無意發(fā)現(xiàn)[3]。診斷甲狀腺結(jié)節(jié)應(yīng)包括以下3個步驟：(1)明確是否存在甲狀腺結(jié)節(jié)。對于體檢發(fā)現(xiàn)或懷疑的“甲狀腺結(jié)節(jié)”，首先詢問病史，進(jìn)行仔細(xì)的體格檢查，特別注意結(jié)節(jié)大小、部位、活動度、數(shù)目、質(zhì)地以及周圍淋巴結(jié)等情況。無論結(jié)節(jié)是否觸及，均需借助甲狀腺彩色多普勒超聲檢查明確病灶。CT、MRI或核素檢查也有助于確診甲狀腺結(jié)節(jié)，但不作為常規(guī)或首選之法。(2)明確甲狀腺結(jié)節(jié)的類型與性質(zhì)。甲狀腺結(jié)節(jié)可分為增生性結(jié)節(jié)、炎癥性結(jié)節(jié)和腫瘤性結(jié)節(jié)等，腫瘤性結(jié)節(jié)又分為良性的甲狀腺瘤和甲狀腺癌[1]。促甲狀腺激素(TSH)檢測是評估甲狀腺結(jié)節(jié)的第一項實驗室檢查。若TSH降低，則需完善甲狀腺功能及相關(guān)抗體、核素掃描，判斷結(jié)節(jié)是否具有自主功能；若TSH升高，應(yīng)該進(jìn)一步評估有無甲狀腺功能低下。另外，甲狀腺彩色多普勒超聲檢查是最有價值的影像學(xué)檢查。無論使用哪種評價系統(tǒng)，超聲報告都應(yīng)描述病灶的大小、位置、成分(實性、囊性或海綿狀)、回聲(低回聲、等回聲、高回聲或混合回聲)、縱橫比(橫斷面上高于或不高于寬)、邊緣(規(guī)則、浸潤性、微分葉或大分葉、有無甲狀腺外延伸)，以及有無回聲灶。當(dāng)甲狀腺超聲示高危結(jié)節(jié)直徑≥10 mm、中危結(jié)節(jié)或低危結(jié)節(jié)直徑>20 mm，或出現(xiàn)明顯增大時，推薦細(xì)針穿刺細(xì)胞學(xué)檢查(FNAC)以區(qū)分良惡性[4]。如甲狀腺結(jié)節(jié)經(jīng)FNAC仍不能判斷良惡性，聯(lián)合分子標(biāo)志物如BRAF基因檢測可提高確診率。(3)評估甲狀腺結(jié)節(jié)是否存在并發(fā)癥或合并癥。結(jié)節(jié)體積較大時，評估是否存在氣管或食管壓迫；對懷疑惡性的結(jié)節(jié)，應(yīng)注意是否存在甲狀腺周圍組織侵犯、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等。若同時存在甲狀腺功能亢進(jìn)或減退，還應(yīng)評估甲狀腺功能異常的嚴(yán)重程度。

甲狀腺結(jié)節(jié)治療分為非手術(shù)療法和手術(shù)治療。甲狀腺良性結(jié)節(jié)可采取定期隨訪、左旋甲狀腺素(LT4)抑制性治療、化學(xué)消融(經(jīng)皮注射藥物)、物理消融(激光消融、射頻消融、微波消融、高能聚焦超聲)、放射性碘(131I)治療、中醫(yī)中藥治療等。然而，當(dāng)良性結(jié)節(jié)出現(xiàn)如下情況，需考慮手術(shù)治療：(1)直徑>3～4 cm，出現(xiàn)與結(jié)節(jié)明顯相關(guān)的壓迫癥狀。(2)合并甲狀腺功能亢進(jìn)，內(nèi)科治療無效。(3)腫物位于胸骨后或縱隔內(nèi)。(4)結(jié)節(jié)進(jìn)行性生長，考慮有惡變傾向。(5)合并甲狀腺癌高危因素等[5]。甲狀腺癌按病理類型分為乳頭狀癌(PTC)、濾泡狀癌(FTC)、髓樣癌(MTC)和未分化癌(ATC)四類，臨床上，除了未分化癌之外，絕大多數(shù)甲狀腺惡性腫瘤均首選手術(shù)治療。

關(guān)于成人甲狀腺結(jié)節(jié)的規(guī)范性診療流程，請參見圖1。

圖1 成人甲狀腺結(jié)節(jié)的規(guī)范性診療流程

2 特殊人群甲狀腺結(jié)節(jié)的診療特點(diǎn)

2.1 兒童甲狀腺結(jié)節(jié) 甲狀腺結(jié)節(jié)在兒童(年齡≤18歲)中并不常見，其患病率約為0.2%～5%，顯著低于成年人(19%～35%)[6]。雖然大多數(shù)甲狀腺結(jié)節(jié)為良性，但兒童病人惡性結(jié)節(jié)的比例卻明顯高于成年人。Qian等[7]研究顯示，1996～2016年，兒童甲狀腺癌的年變化增長率達(dá)到4.6%。2015年，美國甲狀腺學(xué)會(ATA)首次發(fā)布了《兒童甲狀腺結(jié)節(jié)和分化型甲狀腺癌評估和管理指南》[5]，為兒童病人甲狀腺結(jié)節(jié)的規(guī)范性處理提供了科學(xué)指引。

兒童甲狀腺結(jié)節(jié)的性質(zhì)與成人不盡相同，其惡性風(fēng)險顯著高于成人，但ATC和MTC發(fā)病率極低。值得注意的是，兒童甲狀腺癌最常見的并非是PTC，而是FTC。兒童甲狀腺癌往往侵襲性更強(qiáng)，惡性程度更高。與PTC以局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移為主不同，兒童FTC往往有侵犯血管的傾向，故而常發(fā)生血行轉(zhuǎn)移，一般轉(zhuǎn)移部位常為肝、肺、骨和中樞神經(jīng)系統(tǒng)[8]。

與成人診斷流程相似，診斷兒童甲狀腺結(jié)節(jié)依然需要結(jié)合病史、臨床表現(xiàn)與各項輔助檢查綜合判定，以明確結(jié)節(jié)的存在、判斷結(jié)節(jié)的類別與良、惡性。但鑒于兒童甲狀腺仍處于生長發(fā)育期，生理病理有別于成人，故兒童甲狀腺結(jié)節(jié)的診治有其特殊性：(1)臨床表現(xiàn):患兒多因發(fā)現(xiàn)頸部腫塊就診，很少出現(xiàn)聲音沙啞、飲水嗆咳等癥狀。(2)實驗室檢查:除甲狀腺功能及相關(guān)抗體檢測外，不主張常規(guī)篩查降鈣素，除非存在MTC或有多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤家族史，或細(xì)胞學(xué)檢查疑似MTC。(3)影像學(xué)檢查:甲狀腺彩超是兒童甲狀腺結(jié)節(jié)診斷、隨訪過程中最重要的手段。大劑量輻射暴露可能增加兒童甲狀腺癌的風(fēng)險，因此，兒童慎用頸部CT和18氟脫氧葡萄糖正電子發(fā)射斷層成像(PET-CT)。(4)FNAC對兒童甲狀腺結(jié)節(jié)的診斷同樣有效，但何時進(jìn)行FNAC，不能單純依據(jù)結(jié)節(jié)大小，需結(jié)合超聲特征與臨床危險因素[9]。(5)分子檢測技術(shù)在兒童中應(yīng)用的證據(jù)不足，故指南暫不推薦患兒行基因檢測。但有研究顯示，RET/PTC和NTRK融合基因與兒童甲狀腺結(jié)節(jié)侵襲性風(fēng)險增加有關(guān)，必要時可考慮此類檢查[10]。

鑒于兒童甲狀腺癌以FTC為主，其預(yù)后與成年人PTC存在顯著差異，而FTC術(shù)前診斷又極其困難，因此，采取何種確診措施，有效避免誤診、誤治，是臨床醫(yī)生面臨的巨大挑戰(zhàn)。

兒童甲狀腺良性結(jié)節(jié)的處理主要以隨訪為主，除非出現(xiàn)良性結(jié)節(jié)手術(shù)指征。因長期應(yīng)用左旋甲狀腺素(L-T4)可能發(fā)生甲亢、骨量減少或心血管等不良反應(yīng)，故TSH抑制治療現(xiàn)已摒棄。消融治療主要適用于膠質(zhì)性和囊性結(jié)節(jié)，但兒童甲狀腺結(jié)節(jié)較成人有更高的惡性風(fēng)險，目前仍不推薦兒童進(jìn)行消融治療。

由于兒童發(fā)生雙側(cè)(30%)或多發(fā)病灶(65%)甲狀腺癌的概率較高，甲狀腺全切除術(shù)是兒童惡性結(jié)節(jié)治療的第一選擇[11]。初次手術(shù)切除的充分性直接關(guān)系到能否實現(xiàn)長期無復(fù)發(fā)生存。若清除手術(shù)無法切除具有攝碘功能的局部持續(xù)病灶、轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)及已發(fā)現(xiàn)或潛在的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶時，可考慮放射性碘治療[12]。多激酶抑制劑和癌基因特異性靶向治療，可作為兒童甲狀腺惡性腫瘤的未來研究方向[13]。

如前所述，兒童甲狀腺癌預(yù)后不及成人。迄今的研究提示，分化型甲狀腺癌在10、20、30年的無進(jìn)展生存率分別為71%、62%、55%[14]。兒童病人更可能確診時已是疾病晚期，為防止遠(yuǎn)期轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)的風(fēng)險，在病人接受手術(shù)治療后，需長期監(jiān)測。

2.2 孕婦甲狀腺結(jié)節(jié) 眾所周知，女性甲狀腺結(jié)節(jié)患病率高于男性，且育齡期女性患病率高于非育齡期女性，特別是多次妊娠者[15]。不僅如此，甲狀腺惡性腫瘤發(fā)病的高峰年齡亦處于育齡期，而且，10%的育齡期甲狀腺癌發(fā)生于妊娠期和圍產(chǎn)期，使得甲狀腺癌成為除乳腺癌之外最常見的妊娠期惡性腫瘤[16]。

雖然妊娠期甲狀腺癌患病率較高，但其組織類型依然以PTC為主，具有預(yù)后優(yōu)良甲狀腺癌的一般特性。孕期甲狀腺結(jié)節(jié)的診斷思路參照非妊娠人群。但因妊娠期母體激素水平的變化和胎兒生長發(fā)育的特殊性，孕期甲狀腺癌的診治又有一些特殊注意事項。(1)記錄病史時，應(yīng)詢問甲狀腺癌、多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤綜合征、家族性大腸息肉病的家族史，詳細(xì)記錄疾病發(fā)展速度、結(jié)節(jié)生長速度等[17]。(2)血清TSH檢測：在妊娠期間，由于人絨毛膜促性腺激素的升高，引起TSH在妊娠早期生理上降低，這可能會影響疾病判斷。(3)雖然沒有研究特別報道掃描劑量的锝或123I是否會對胎兒產(chǎn)生不良影響，但目前的指南表明，妊娠期禁用這2種藥物[18]。(4)ATA指南[19]建議，孕期發(fā)現(xiàn)1 cm以下結(jié)節(jié)(包括超聲學(xué)特征為中高危型的結(jié)節(jié))不常規(guī)行FNAC；妊娠16周以上，且TSH水平被抑制的孕婦，其FNAC檢查應(yīng)推遲至產(chǎn)后。(5)對于意義不明確的細(xì)胞非典型病變/濾泡性病變(AUS/FLUS)，濾泡性腫瘤或可疑濾泡性腫瘤(SUSP/SFN)，指南不推薦孕期進(jìn)行分子標(biāo)志物檢測。

妊娠期甲狀腺結(jié)節(jié)的處理應(yīng)以超聲和細(xì)胞學(xué)檢查為指導(dǎo)，一般而言，對于妊娠期發(fā)現(xiàn)的甲狀腺良性結(jié)節(jié)，不建議使用L-T4在妊娠期進(jìn)行治療，已活檢證實良性結(jié)節(jié)者在妊娠期間更不需要手術(shù)治療[19]。鑒于大多數(shù)懷孕期間發(fā)現(xiàn)的甲狀腺癌病例發(fā)展緩慢[18]，故2015年版的ATA指南[5]指出，妊娠早期細(xì)胞學(xué)發(fā)現(xiàn)的PTC，應(yīng)定期進(jìn)行超聲監(jiān)測。如果結(jié)節(jié)在妊娠24～26周前快速生長或超聲提示頸部淋巴結(jié)可能存在轉(zhuǎn)移，則應(yīng)考慮在妊娠期間進(jìn)行手術(shù)。如果疾病在妊娠中期保持穩(wěn)定，或在妊娠后期才被發(fā)現(xiàn)，手術(shù)可推遲到分娩后進(jìn)行?？傮w而言，對于妊娠期確診甲狀腺癌的病人，一般建議手術(shù)治療。但是，對于手術(shù)應(yīng)該在孕期還是產(chǎn)后進(jìn)行，目前尚無共識。為了降低流產(chǎn)風(fēng)險，手術(shù)應(yīng)在妊娠24周之前的孕中期進(jìn)行[20]。回顧性數(shù)據(jù)表明，在發(fā)現(xiàn)甲狀腺癌后，將治療時間推遲1年不會對病人預(yù)后產(chǎn)生不利影響。有專家建議，若將手術(shù)推遲到分娩后進(jìn)行，可對FNA疑似或診斷為PTC的孕婦先進(jìn)行甲狀腺激素抑制治療[21]。若FNA細(xì)胞學(xué)檢測結(jié)果不能確診甲狀腺癌，可考慮監(jiān)測，進(jìn)一步的評估可推遲至分娩后[19]。

2.3 老年甲狀腺結(jié)節(jié) 甲狀腺結(jié)節(jié)的患病率隨年齡增長而升高。由于老年病人的生命周期較年輕病人要短得多，且常有多種合并癥，手術(shù)風(fēng)險顯著增加。故而現(xiàn)行指南對老年病人進(jìn)行甲狀腺結(jié)節(jié)評估和甲狀腺癌治療的方法都很保守[22]，迄今亦無專門針對老年甲狀腺結(jié)節(jié)和甲狀腺癌的診療指南。

老年病人高發(fā)甲狀腺結(jié)節(jié)，但經(jīng)過活檢證明為甲狀腺癌的比例很低。老年人甲狀腺結(jié)節(jié)的診治方法與一般成年人類似。發(fā)現(xiàn)新的甲狀腺結(jié)節(jié)后，應(yīng)進(jìn)行完整的病史和體格檢查。相關(guān)問題應(yīng)包括頭頸部或全身輻射史以及甲狀腺癌的家族史。在體格檢查中，如可觸及頸部淋巴結(jié)腫大、結(jié)節(jié)固定在周圍組織上或伴有聲音嘶啞，需考慮惡性的可能[23]。

根據(jù)ATA指南[22]，初步評估依然首選血清TSH的測定。如果TSH不正常，則運(yùn)用高锝酸鹽或123I進(jìn)行甲狀腺掃描；TSH正?；蚱邥r，應(yīng)對所有已知或疑似甲狀腺結(jié)節(jié)的病人進(jìn)行診斷性甲狀腺超聲檢查。惡性可能性更高的超聲特征包括低回聲性、結(jié)節(jié)內(nèi)血管增多、微鈣化、無光暈、邊界不規(guī)則、結(jié)節(jié)縱橫比>1和可疑的頸部淋巴結(jié)病。FNPC可用于定性診斷，但通常不建議用于<1 cm的結(jié)節(jié)。

一般認(rèn)為，老年惡性結(jié)節(jié)的超聲和病理學(xué)特征與年輕病人基本一致。應(yīng)仔細(xì)評估淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、包膜和血管侵犯以及甲狀腺外侵犯。當(dāng)老年病人需要手術(shù)時，首選全或近全甲狀腺切除術(shù)，以避免二次手術(shù)可能出現(xiàn)的并發(fā)癥[24]。

3 甲狀腺結(jié)節(jié)合并其他疾病

甲狀腺結(jié)節(jié)合并其他疾病的場景十分復(fù)雜，尤其是伴有遺傳綜合征的甲狀腺結(jié)節(jié)，需要合理診斷，避免漏診誤診。

3.1 伴有遺傳綜合征的甲狀腺結(jié)節(jié) 分子遺傳學(xué)的進(jìn)展，逐步證實了幾種遺傳綜合征與甲狀腺結(jié)節(jié)的關(guān)系，其中包括家族性腺瘤息肉病(familial adenomatous polyposis, FAP)、Cowden綜合征、Carney綜合征、Pendred綜合征和Werner綜合征等。

FAP是一種常染色體顯性遺傳性息肉病綜合征，由常染色體5q21上抑癌基因APC突變引起。FAP的特征為結(jié)腸內(nèi)存在大量結(jié)直腸腺瘤，且這些腺瘤會不可避免地發(fā)生癌變。FAP的第一臨床表現(xiàn)為甲狀腺癌，這意味著臨床醫(yī)生早期診斷、預(yù)防性行結(jié)直腸切除術(shù)、強(qiáng)化和持續(xù)監(jiān)測都有助于降低FAP的死亡率[25]。與FAP類似，Cowden綜合征也是常染色體顯性遺傳性的癌癥綜合征，與PTEN腫瘤抑制基因突變有關(guān)。Cowden綜合征的臨床特征為皮膚黏膜改變以及甲狀腺、乳腺和子宮內(nèi)膜腫瘤風(fēng)險增加。ATA建議對高風(fēng)險人群應(yīng)每年復(fù)查1次甲狀腺彩超[22]，由此做到早期篩查、及早治療。

3.2 甲狀腺結(jié)節(jié)合并糖尿病 研究發(fā)現(xiàn)，胰島素抵抗病人易出現(xiàn)甲狀腺腫大和結(jié)節(jié)。此外，糖尿病和糖尿病前期病人的甲狀腺體積增加，甲狀腺結(jié)節(jié)形成的風(fēng)險增大。2019年的一項Meta分析發(fā)現(xiàn)，在T2DM病人中更易發(fā)現(xiàn)甲狀腺結(jié)節(jié)的存在。胰島素抵抗的增強(qiáng)可能會促使甲狀腺結(jié)節(jié)的形成，若胰島素抵抗得以改善，結(jié)節(jié)的體積也會隨之縮小。事實上，已有研究提示，二甲雙胍具有抗甲狀腺結(jié)節(jié)的作用。此外，二甲雙胍還被證明可降低甲減合并糖尿病病人的TSH。因此，二甲雙胍等能改善胰島素抵抗的降糖藥應(yīng)作為T2DM的首選，以預(yù)防甲狀腺腫和甲狀腺結(jié)節(jié)的形成[26]。

3.3 甲狀腺結(jié)節(jié)合并其他臟器的惡性腫瘤 早在20世紀(jì)50年代，研究者通過尸檢發(fā)現(xiàn)甲狀腺惡性腫瘤可由腎細(xì)胞癌、乳腺癌和肺癌轉(zhuǎn)移而來，是繼發(fā)性甲狀腺癌的主要原因。近來研究發(fā)現(xiàn)，對于繼發(fā)性甲狀腺癌，最常見的胃腸道轉(zhuǎn)移來源則是食道癌和結(jié)腸癌，胃癌轉(zhuǎn)移至甲狀腺的情況并不多見。

3.4 甲狀腺結(jié)節(jié)合并肥胖 學(xué)術(shù)界對于甲狀腺結(jié)節(jié)與肥胖的關(guān)系仍然爭論不休，一些前瞻性研究和病例對照研究[27]發(fā)現(xiàn)，BMI與甲狀腺癌的患病率呈正相關(guān)，但在一項基于大量FNAC細(xì)胞學(xué)檢查的相關(guān)性研究中，并未證實甲狀腺癌和肥胖之間存在關(guān)聯(lián)。研究者認(rèn)為，由于傳統(tǒng)觀念中認(rèn)為肥胖可能由甲狀腺功能減退引發(fā)，故而肥胖病人接受甲狀腺功能和彩超篩查的概率更高，從而造成偏差。

4 總結(jié)

甲狀腺結(jié)節(jié)起病隱匿，病人大多都是偶然發(fā)現(xiàn)結(jié)節(jié)的存在。良性結(jié)節(jié)的處理以定期隨訪為主，而絕大多數(shù)惡性甲狀腺腫瘤則需要進(jìn)行手術(shù)治療。在不同人群中，甲狀腺結(jié)節(jié)的性質(zhì)和治療方式卻又存在差異，需要臨床醫(yī)師加以鑒別。

兒童甲狀腺結(jié)節(jié)通常惡性程度高于成人且術(shù)后復(fù)發(fā)率更高，因此，需密切關(guān)注兒童術(shù)后的隨訪與復(fù)查，防微杜漸，以提高術(shù)后的生存率。

孕婦甲狀腺結(jié)節(jié)首先需辨明結(jié)節(jié)的良惡性，確診良性的結(jié)節(jié)不需特殊處理，即使符合手術(shù)指征，亦可將手術(shù)延期至產(chǎn)后。假如屬于惡性腫瘤也毋需驚慌，若癌變進(jìn)展緩慢，且不存在轉(zhuǎn)移風(fēng)險，則同樣可將手術(shù)延期至產(chǎn)后；若惡性程度高，且存在轉(zhuǎn)移，則應(yīng)于孕中期進(jìn)行手術(shù)。

老年甲狀腺結(jié)節(jié)高發(fā)，但惡性程度低于中青年。如何在保障病人健康的同時，又避免病人經(jīng)受過度醫(yī)療之苦，這是值得臨床醫(yī)師探索和思考的問題。

此外，對于伴有遺傳綜合征的甲狀腺結(jié)節(jié)，雖然發(fā)生率極低，但仍需要仔細(xì)鑒別相關(guān)病癥，明確診斷，及時處置，以提高病人生存率。糖尿病是甲狀腺結(jié)節(jié)和甲狀腺癌的高危因素已成不爭的事實，需積極控制血糖，而使用雙胍類藥物則是防治甲狀腺結(jié)節(jié)和腫瘤的重要舉措。目前，甲狀腺結(jié)節(jié)與肥胖的相關(guān)性尚無定論，需要進(jìn)一步的臨床觀察加以證實。