何 巖，吳春磊，李澤宇，宋偉航，李建昌，竇啟鋒

(新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院泌尿外科，河南新鄉(xiāng) 451000)

小細(xì)胞癌大多數(shù)起源于肺，僅少數(shù)病例出現(xiàn)肺外器官的小細(xì)胞癌。前列腺小細(xì)胞癌(small cell carcinoma of prostate，SCCP)是前列腺癌中的一種罕見病理類型，屬于高級(jí)別的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤[1]，最先由WENK等[2]報(bào)道，臨床中相對(duì)少見，特別是原發(fā)、首診的SCCP更為少見。近年來前列腺癌內(nèi)分泌治療的增加，前列腺小細(xì)胞癌在臨床中的占比有所增加，通常與前列腺腺癌成分合并存在。對(duì)于單純性的SCCP，與前列腺癌有不同，并不分泌前列腺特異性抗原(prostate specific antigen，PSA)，也不會(huì)導(dǎo)致PSA水平升高，但惡性程度并不低，疾病發(fā)展迅速，生存率低[3]。因?yàn)镾CCP病例樣本較少、基礎(chǔ)和臨床研究欠缺，對(duì)SCCP的治療缺乏突破性進(jìn)展，研究發(fā)現(xiàn)放化療對(duì)SCCP有一定治療療效，但臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)療效并不理想[4]。目前有關(guān)SCCP的信息主要限于回顧性病例報(bào)告[5-6]。因此，關(guān)于這種腫瘤的臨床表現(xiàn)、診斷、最佳治療和預(yù)后信息仍然非常缺乏。為提高對(duì)SCCP的認(rèn)識(shí)，對(duì)我院診治的SCCP患者進(jìn)行回顧性分析總結(jié)，并復(fù)習(xí)有關(guān)SCCP的文獻(xiàn)，結(jié)合文獻(xiàn)中隨訪數(shù)據(jù)進(jìn)行生存分析。

1 資料與方法

1.1 臨床資料收集新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院2007年1月—2019年9月診治的所有SCCP的臨床、病理和隨訪資料。排除患有小細(xì)胞肺癌或者無病理確診的肺腫瘤患者，最終所有納入分析的患者的數(shù)據(jù)來自臨床記錄和隨訪，包括患者的年齡、癥狀、病理分級(jí)、治療和預(yù)后等。

1.2 隨訪和結(jié)局事件自病理確診之日算起，到最終死亡的時(shí)間或者對(duì)生存的患者隨訪到2019年9月的截止日期為止。隨訪時(shí)間基于對(duì)電話的應(yīng)答(本人及家屬或者村支書)和病歷資料(部分患者多次在我院住院治療)，對(duì)患者的總體生存(overall survival，OS)進(jìn)行隨訪和分析，因?yàn)樗谢颊叨妓烙谇傲邢侔?，所以在研究中的OS等同于腫瘤特異性生存。

1.3 統(tǒng)計(jì)方法用MedCalc(19.0.7)統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，以死亡為終點(diǎn)事件，生存分析采用Kaplan-Meier法，使用Log-rank檢驗(yàn)進(jìn)行組間差異比較，P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。為了結(jié)果更準(zhǔn)確，我們納入了目前國(guó)內(nèi)SCCP病例報(bào)道中有患者詳細(xì)隨訪數(shù)據(jù)的研究[5-16]進(jìn)行生存分析。

2 結(jié) 果

2.1 臨床特點(diǎn)通過我院電子病歷查詢系統(tǒng)，共5例患者病理診斷為SCCP，患者一般臨床資料見表1。所有患者中，診斷時(shí)的中位年齡67歲。就診時(shí)5例患者最主要的癥狀是排尿困難，1例血尿，3例患者伴有轉(zhuǎn)移部位疼痛。4例患者初診時(shí)出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移，其中1例伴有肝轉(zhuǎn)移，PSA 0.1～11.1(正常值0～4)ng/mL。5例患者均無法進(jìn)行根治術(shù)，其中3例放棄治療，2例患者確診后在腫瘤科接受過鉑類為基礎(chǔ)的化療，雄激素阻斷治療(androgen deprivation therapy，ADT)。

另外部分國(guó)內(nèi)有關(guān)SCCP的報(bào)告歸納總結(jié)匯總于表2[5-16]。

2.2 病理特點(diǎn)世界衛(wèi)生組織建議，SCCP的診斷要求腫瘤具有粘連的圓形到橢圓形細(xì)胞、稀疏的細(xì)胞質(zhì)、核染色質(zhì)呈“鹽和胡椒”樣、核堆積和小核仁或核仁不明顯。此外，對(duì)腫瘤細(xì)胞進(jìn)行有絲分裂、凋亡和壞死檢查。細(xì)胞角蛋白AE1-AE3、嗜鉻粒蛋白A和突觸素的表達(dá)在SCCP的診斷中起著關(guān)鍵作用。最終有2例確診為純SCCP，3例伴有部分腺癌病理成分。前列腺小細(xì)胞癌，典型的燕麥細(xì)胞形態(tài)。細(xì)胞胞質(zhì)少，核深染，有“鹽和胡椒”樣染色質(zhì)，核仁不明顯?？梢姶罅康挠薪z分裂和凋亡體。免疫組化4例NSE(+)，3例CgA(+)，Ki-67指數(shù)在60%～90%之間，小細(xì)胞癌區(qū)域PAP、PSA和P540S均為陰性。

2.3 預(yù)后5例患者均死于前列腺癌全身轉(zhuǎn)移，中位OS為6個(gè)月，最長(zhǎng)15個(gè)月(圖1A)。國(guó)內(nèi)報(bào)道的最長(zhǎng)OS為71個(gè)月(表2)。結(jié)合國(guó)內(nèi)病例報(bào)道，對(duì)其中有詳細(xì)隨訪資料的49例患者進(jìn)行生存分析發(fā)現(xiàn)中位OS為9個(gè)月(95%可信區(qū)間 6～13個(gè)月)(圖1B)。結(jié)合本中心5例共54例患者，中位OS為8個(gè)月(95%可信區(qū)間6～13個(gè)月)，對(duì)其中有無化療史詳細(xì)資料的患者進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)接受化療的患者中位OS為9個(gè)月(95%可信區(qū)間 7～13個(gè)月)，沒有接受過化療的患者中位OS為3個(gè)月，兩者差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001，圖1D)。

表1 5例患者臨床和病理的一般資料

表2 國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道的病例資料

A：本中心5例患者；B：國(guó)內(nèi)報(bào)道的49例患者；C：本中心和國(guó)內(nèi)報(bào)道數(shù)據(jù)結(jié)合；D：本中心和國(guó)內(nèi)報(bào)道的所有明確接受過化療的患者。

3 討 論

SCCP發(fā)病率低，我國(guó)報(bào)道為0.36%[6]，本中心近13年確診5例，總體來說非常少見。早期認(rèn)為SCCP起源于神經(jīng)嵴細(xì)胞的遷移，后來的數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)SCCP與傳統(tǒng)的前列腺癌有共同的起源，某些干細(xì)胞可以分化為腺癌和小細(xì)胞癌，同時(shí)不完全分化的腺癌細(xì)胞可去分化為小細(xì)胞。SCCP在暴露于ADT治療后激素抵抗性前列腺癌中更為常見，有前列腺癌ADT治療史的患者發(fā)生SCCP的時(shí)間從幾個(gè)月到幾年不等，有報(bào)道中位時(shí)間大約是18～25個(gè)月[4]。SCCP的臨床表現(xiàn)有別于傳統(tǒng)前列腺腺癌，具有其獨(dú)特的特征，包括對(duì)激素治療無反應(yīng)、進(jìn)展迅速、溶骨性病變的風(fēng)險(xiǎn)增加、存在內(nèi)臟轉(zhuǎn)移、前列腺明顯增大以及相對(duì)于疾病負(fù)擔(dān)的PSA水平較低等。鑒于腫瘤的侵襲性，在臨床中T1期疾病罕見?；加凶畛３霈F(xiàn)的癥狀是排尿障礙，本研究中的5例患者均有排尿困難的表現(xiàn)。另外，部分患者因?yàn)槟[瘤存在內(nèi)分泌功能而會(huì)有神經(jīng)癥狀，如神志不清、感覺或運(yùn)動(dòng)障礙及軀體癥狀。SCCP有釋放異位肽的傾向，與副腫瘤綜合征有關(guān)，如庫(kù)欣綜合征、高鈣血癥、伊頓-蘭伯特綜合征和不適當(dāng)?shù)目估蚣に鼐C合征。SCCP惡性程度高，血清乳酸脫氫酶升高，惡性高鈣血癥或血清癌胚抗原升高，對(duì)ADT治療反應(yīng)差(常<6個(gè)月)，導(dǎo)致雄激素非依賴性進(jìn)展[4]。

對(duì)于SCCP的診斷主要依靠臨床表現(xiàn)、影像學(xué)資料，但確診仍然只有通過病理檢查。病理確診顯得非常重要，因?yàn)椴±眍愋筒煌委煼桨附厝徊煌?，若完全按照?jīng)驗(yàn)用藥，可能對(duì)疾病的控制還會(huì)起到反作用。本組5例中就有2例患者在外院按照經(jīng)驗(yàn)ADT治療，病灶并未能得到控制后穿刺確診。SCCP的分期與前列腺癌相似，對(duì)轉(zhuǎn)移性疾病的評(píng)估通常應(yīng)包括骨掃描，以及胸部、腹部和盆腔CT或MRI，對(duì)于腦成像最好使用MRI。當(dāng)患者血清PSA水平較低且內(nèi)臟轉(zhuǎn)移負(fù)荷較大時(shí)有SCCP的可能性，可考慮對(duì)其中一個(gè)可疑病灶進(jìn)行活檢。對(duì)于已知去勢(shì)抵抗性前列腺癌和臨床懷疑為SCCP的患者，如果組織不容易接觸到，可以根據(jù)臨床特征選擇治療方法。另外，血漿CgA和其他血漿標(biāo)志物如CEA、Ca19.9、神經(jīng)元特異性烯醇化酶、蛙皮素、5-羥色胺和胃泌素的表達(dá)升高可能為SCCP的診斷提供支持依據(jù)，這些指標(biāo)并對(duì)監(jiān)測(cè)治療反應(yīng)有一定作用[4]。

SCCP的大部分治療都是基于臨床治療小細(xì)胞肺癌的經(jīng)驗(yàn)。與肺小細(xì)胞癌一樣，SCCP往往對(duì)化療和放療敏感；然而，這些反應(yīng)通常較短暫。非轉(zhuǎn)移性疾病的最佳治療方法并沒有得到共識(shí)，因?yàn)榭紤]到SCCP通常會(huì)出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，單用前列腺切除術(shù)很少有療效；與小細(xì)胞肺癌一樣，前列腺切除術(shù)后應(yīng)考慮使用含鉑化療藥物(如順鉑)進(jìn)行術(shù)后輔助化療[4]，本研究中發(fā)現(xiàn)接受過化療的患者要比未接受化療的患者預(yù)后要好，但仍然存在樣本量較少的局限性，需要進(jìn)一步研究。輔助放療也可能對(duì)手術(shù)切緣陽(yáng)性或T3a期SCCP的患者受益，所以當(dāng)計(jì)劃放射治療時(shí)，也應(yīng)考慮同時(shí)進(jìn)行鉑類化療藥物治療。關(guān)于轉(zhuǎn)移性SCCP，已經(jīng)報(bào)道了一些非隨機(jī)試驗(yàn)。前瞻性研究使用的方案通常由鉑類藥物與以下一種或多種藥物組合而成：多西紫杉醇、依托泊苷、阿霉素和雌二醇。小細(xì)胞前列腺癌的特征通常是侵襲性的病程，對(duì)常規(guī)ADT治療的反應(yīng)很差。PSA水平相對(duì)于腫瘤負(fù)擔(dān)往往較低，在患有SCCP的患者中PSA水平是不可靠的治療反應(yīng)指標(biāo)。對(duì)轉(zhuǎn)移性SCCP患者使用激素治療存在爭(zhēng)議，因?yàn)镾CCP對(duì)單獨(dú)使用ADT無反應(yīng)。雖然化療通常被認(rèn)為是治療轉(zhuǎn)移性SCCP的主要治療方式，但考慮前列腺癌亞型的存在，ADT應(yīng)該與化療結(jié)合使用。

由于SCCP罕見，只有少數(shù)文獻(xiàn)報(bào)道了這種腫瘤的預(yù)后。有研究根據(jù)美國(guó)SEER數(shù)據(jù)庫(kù)的數(shù)據(jù)顯示，大約60%的SCCP存在轉(zhuǎn)移，中位OS為18個(gè)月[17]。該5例患者中位OS為6個(gè)月，國(guó)內(nèi)數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)中位OS為8個(gè)月，化療患者9個(gè)月，需要多中心、大樣本量的研究進(jìn)行評(píng)價(jià)。年齡、伴發(fā)的低級(jí)別前列腺腺癌和疾病分期似乎是SCCP患者生存的預(yù)測(cè)因素。盡管SCCP對(duì)鉑類聯(lián)合治療有很高的反應(yīng)率，但在對(duì)轉(zhuǎn)移性SCCP患者的前瞻性試驗(yàn)中，中位OS為10～19個(gè)月[18]。少數(shù)涉及純或混合SCCP的單機(jī)構(gòu)臨床試驗(yàn)顯示，轉(zhuǎn)移性混合型SCCP的男性僅比單純SCCP的患者多存活3個(gè)月(12.3個(gè)月vs.9.16個(gè)月)[19]。綜合起來，這些研究突出了無論是單純還是混合SCCP的侵襲性，預(yù)后差。

綜上所述，SCCP是一種罕見的侵襲性前列腺癌類型，臨床上多見于晚期病例，但PSA水平與疾病嚴(yán)重程度不符。關(guān)于SCCP的最佳治療方案尚未明確，對(duì)于晚期患者來說，化療有可能延長(zhǎng)SCCP的總體生存，但仍需要多中心、大樣本前瞻性研究進(jìn)行評(píng)價(jià)。