張楠，王萍

(首都醫(yī)科大學附屬北京友誼醫(yī)院心血管內科，北京 100050)

心臟瓣膜鈣化是指瓣膜纖維支持結構的慢性退行性變、纖維化及鈣鹽沉積，進而導致瓣膜增厚、變硬、變形，發(fā)病率多隨年齡增長而增加。心臟瓣膜鈣化以主動脈瓣鈣化(aortic valve calcification，AVC)最為常見，其次為二尖瓣環(huán)鈣化(mitral annulus calcification，MAC)。心臟瓣膜鈣化可導致瓣膜狹窄、關閉不全，心律失常，心力衰竭甚至猝死，嚴重威脅人類健康。主動脈瓣較二尖瓣承受更大的壓力，因此AVC的發(fā)病率高于MAC。心臟瓣膜鈣化是心血管事件發(fā)生的獨立危險因素[1]，主動脈瓣硬化是鈣化性主動脈瓣疾病的初始階段，特征是小葉增厚，可能出現(xiàn)點狀鈣化[2]。Di等[2]對包含10 537例主動脈瓣硬化患者和25 005名健康對照者的31項研究進行meta分析，發(fā)現(xiàn)主動脈瓣硬化與心血管事件死亡率相關。Ramaraj等[3]回顧性分析了大型數(shù)據(jù)庫中包含MAC數(shù)據(jù)的3 169例超聲心動圖，結果表明MAC與全因死亡率顯著相關。

1 心臟瓣膜鈣化的影像學表現(xiàn)

心臟瓣膜鈣化在超聲心動圖不同切面上主要表現(xiàn)為：主動脈瓣瓣葉瓣環(huán)增厚，回聲明顯增強，瓣葉活動僵硬；二尖瓣環(huán)明顯增厚(≥3 mm)，乳頭肌或腱索局限性增厚，回聲明顯增強，表現(xiàn)為斑塊狀[4]。在CT層面，鈣化表現(xiàn)為高密度影，因此CT可直觀評估心臟瓣膜鈣化的位置和程度，但對評估瓣膜狹窄、關閉不全程度作用不大[5]。

2 心臟瓣膜鈣化的原因與機制

心臟瓣膜鈣化隨年齡增長發(fā)病率逐漸增加，年齡是MAC的最強預測因子。性別在瓣膜鈣化中起一定作用，女性是MAC的獨立預測因子，而AVC患者更多為男性[6]。機械性因素在心臟瓣膜鈣化的發(fā)生、發(fā)展過程中發(fā)揮一定的作用。心臟瓣膜過度受牽拉或異?；顒?，如瓣膜脫垂、瓣膜關閉不全，會誘發(fā)或加速心臟瓣膜鈣化；左心室內壓力負荷增加,如主動脈瓣狹窄、高血壓、肥厚性心肌病等機械損傷亦可促進心臟瓣膜鈣化的發(fā)生[7]。炎癥與心臟瓣膜鈣化的發(fā)生發(fā)展存在一定的相關性。心臟瓣膜鈣化患者的炎癥標志物升高。有研究以18F-氟脫氧葡萄糖作為炎癥的標志物，發(fā)現(xiàn)與無MAC患者相比，MAC患者18F-氟脫氧葡萄糖活性更高[8]。Fox等[9]研究結果顯示，在調整了心血管病的危險因素如高血壓、糖尿病后，C反應蛋白、細胞間黏附分子1、白介素-6和單核細胞趨化蛋白1等炎癥標志物對心臟瓣膜鈣化的影響不再顯著，說明系統(tǒng)性炎癥標記物與鈣化瓣膜之間的許多相關性可能歸因于共同的危險因素。體內鈣代謝失調也可引起心臟瓣膜鈣化。慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)患者發(fā)生心臟瓣膜鈣化的比例較高，且接受血液透析的終末期腎病患者常常存在心臟瓣膜鈣化，這與腎病患者的炎癥水平、鈣磷代謝失調和電解質失調有關[10, 11]。成纖維細胞生長因子23在CKD患者中上調[12]，最新的研究發(fā)現(xiàn)[13]，成纖維細胞生長因子23與MAC進展呈正相關，是心臟瓣膜鈣化的獨立危險因素。

3 心臟瓣膜鈣化與冠心病

心臟瓣膜鈣化與動脈粥樣硬化存在很強的關聯(lián)，Roberts[14]對300多例MAC患者病理標本的特征進行分析，發(fā)現(xiàn)早期粥樣硬化的泡沫細胞不僅可見于冠狀動脈內皮，也可見于二尖瓣后葉瓣的心室面及動脈瓣瓣尖部，提示瓣膜鈣化與冠心病在組織病理學變化上具有相似性。冠心病的主要危險因素(高齡、吸煙、高血壓、高脂血癥、肥胖)也是心臟瓣膜鈣化的危險因素[15]。新近證據(jù)表明，動脈粥樣硬化的危險因素脂蛋白a等亦為心臟瓣膜鈣化的危險因素[16, 17]，這一關聯(lián)不僅存在于高齡患者，也存在于年輕患者中[18]，心臟瓣膜鈣化和動脈粥樣硬化可能是同一疾病的不同形式。

Di等[2]的meta分析表明主動脈瓣硬化與冠心病的發(fā)生相關，主動脈瓣硬化患者的冠心病絕對風險為45.8%，對照組為29.4%，OR為2.02(95%CI1.67～2.44)，歸屬風險為35.8%。Acua-Valerio等[19]采用多排螺旋CT 對1 267名墨西哥受試者AVC與冠狀動脈鈣化的關系進行評估，發(fā)現(xiàn)冠狀動脈鈣化、肥胖、男性及年齡是AVC的獨立預測因子。他們使用Agatston冠狀動脈鈣化積分來評估冠狀動脈鈣化的嚴重程度，發(fā)現(xiàn)僅有8.5%的無冠狀動脈鈣化的受試者存在AVC，而鈣化積分為1～99,100～399和>400分的受試者AVC患病率分別為36.8%，56.8%和84.0%，提示冠狀動脈鈣化嚴重程度與AVC呈正相關。

心臟瓣膜鈣化可作為冠心病的一個預測指標。Atar 等[20]對1年內行冠狀動脈造影檢查存在明確冠狀動脈病變，年齡<65歲的100例MAC患者和121名無MAC的健康人群進行評估，結果顯示MAC與冠狀動脈明顯狹窄(定義為至少1支冠狀動脈血管狹窄程度≥70%)存在相關性。MAC患者的左主干和三支血管患病率較高，且冠狀動脈明顯狹窄的比例高于無MAC患者，差異有統(tǒng)計學意義。MAC對冠狀動脈明顯狹窄的預測值達92%。

4 心臟瓣膜鈣化與冠狀動脈微循環(huán)功能障礙

有研究表明，心臟瓣膜鈣化可能與早期冠狀動脈微循環(huán)功能障礙(coronary microcirculatory dysfunction, CMD)相關。Nel等[21]對183例胸痛卻無冠狀動脈阻塞患者進行研究，使用心肌聲學造影測定心肌血流儲備(myocardial blood flow reserve，MBFR)來評估CMD，運用多元線性回歸分析MBFR、冠狀動脈鈣化評分及炎癥反應指標與AVC鈣化評分的關系，其結果提示MBFR與早期AVC鈣化評分獨立相關。有研究表明血管內皮功能障礙與心臟瓣膜硬化的發(fā)病機制有關[22，23]，內皮細胞可通過平衡血管壁氧化與抗氧化、炎癥與抗炎癥、血管平滑肌細胞增殖與抗增殖、血管收縮與舒張、血液凝固與纖溶來維持血管壁的結構與功能。血管內皮功能障礙時，上述平衡被打破，可引起CMD發(fā)生。主動脈瓣硬化對內皮功能障礙有很高的陽性預測價值[24]，這也表明CMD和心臟瓣膜鈣化之間可能存在關聯(lián)。

5 心臟瓣膜鈣化與心律失常

心律失常是瓣膜鈣化患者的常見并發(fā)癥，尤以房室或室內傳導阻滯、心房顫動(atrial fibrillation，AF)等最為常見[25, 26]。Nair等[25]對104例MAC患者及121名匹配的對照組進行研究，發(fā)現(xiàn)MAC患者傳導缺陷發(fā)病率為70%，高于對照組34%，原因可能是鈣化沉積物直接延伸到房室結區(qū)域和房室束，干擾了心臟的正常傳導。Prihadi等[27]回顧性調查了1 245例主動脈狹窄(aortic stenosis，AS)患者(主動脈硬化33.9%，輕度AS 11.5%，中度AS 29.9%和重度AS 24.7%)心室傳導異常的患病率和預后，發(fā)現(xiàn)心室傳導障礙的患病率隨AS嚴重程度的升高而增加，且有40.9%的患者在平均(8.1±4.8)年的隨訪時間內死亡。

MAC患者AF的發(fā)生率約為5.4%～47.1%[28]， 此外AF發(fā)生的危險因素如糖尿病、高血壓等，與MAC的發(fā)生密切相關[6, 26]。多項研究表明MAC與AF的進展顯著相關，存在MAC的AF患者發(fā)生不良心血管事件的概率更高。Fox[26]對1 126例無AF的受試者原始隊列進行了為期16年的隨訪，該隊列包含149例MAC患者，研究MAC與AF長期風險之間的關系，發(fā)現(xiàn)MAC與AF進展相關。O′Neal等[29]對動脈粥樣硬化多種族數(shù)據(jù)(包含6 641名參與者，其中619人患有MAC)進行研究，發(fā)現(xiàn)MAC是AF發(fā)生、發(fā)展的獨立危險因素。在8.5年的中位隨訪期間，MAC患者的AF發(fā)病率幾乎是無MAC患者的4倍,且隨著MAC鈣化分數(shù)的升高，發(fā)生AF的風險逐漸增加,這種關聯(lián)在年齡、性別、種族(白人與非白人)、高血壓，糖尿病和左心房擴大等亞組中是一致的。此外，他們使用心臟CT檢測到MAC的進展與AF風險增加相關，進一步證實了MAC的進展是AF的獨立預測因子[30]。Li等[28]對MAC與AF之間的關系及AF患者MAC與主要心臟不良事件之間的關系進行了系統(tǒng)meta分析，結果表明MAC與AF獨立相關，而AF伴MAC患者發(fā)生心血管和腦血管事件的風險更高(OR=2.34；95%CI1.24～4.41；P=0.009)。MAC患者傾向于發(fā)生AF的機制可能是多因素的，但似乎是通過左心房擴大部分介導的[26]。瓣膜鈣化物可直接延伸至左心房，推擠可使左心房變形,會促發(fā)或引起AF和其他房性心律失常。MAC也可能中斷心房間和心房內傳導過程，導致心房傳導缺陷，從而引起AF[25]。

6 心臟瓣膜鈣化與心力衰竭

心臟瓣膜鈣化常引起瓣膜功能失調，造成鈣化性AS、主動脈瓣關閉不全、鈣化性二尖瓣關閉不全等，導致血流動力學改變，逐漸進展為心力衰竭，使患者平均生存時間明顯縮短。具體而言，MAC引起瓣環(huán)變形，鈣化瓣膜增厚、變硬、變形，加上腱索斷裂破壞等使二尖瓣收縮時不能完全閉合，引起二尖瓣關閉不全。AVC除有瓣膜增厚、變硬外，受累瓣膜受到鈣化物的機械牽拉作用，開放幅度減少從而導致瓣膜口狹窄，同時也可引起瓣膜關閉不全。

心臟瓣膜鈣化者心臟前負荷明顯增加，可致左心房、左心室增大，心臟擴大，引起乳頭肌功能障礙、乳頭肌斷裂及二尖瓣脫垂，導致患者出現(xiàn)充血性心力衰竭及心悸、氣短等癥狀，聽診可及心臟雜音。有研究顯示，與無MAC患者相比，MAC患者左心房內徑較大，射血分數(shù)較低，左心室更為肥厚，心力衰竭、AF等并發(fā)癥更為多見[31, 32]。Pomenance 等[33]回顧性分析了258例MAC患者的病理和臨床特征，發(fā)現(xiàn)53%的MAC患者存在心力衰竭,且大多數(shù)合并有其他心血管疾病，推測MAC促進心力衰竭發(fā)生。

7 結 語

心臟瓣膜鈣化對冠心病、AF等多種心血管疾病具有預測價值，臨床需對患者進行早期診斷和干預，以改善預后。心臟瓣膜鈣化起病隱匿，臨床表現(xiàn)無特異性，無特殊治療方法。有研究表明血管緊張素轉化酶抑制劑、他汀類藥物對鈣化性瓣膜疾病的早期階段有一定治療作用。也有研究表明內皮素等血管活性藥物可延緩心臟瓣膜鈣化疾病的進展，但目前尚無大規(guī)模臨床研究證明其有效性[34]?？刂聘哐獕骸⑻悄虿?，緩解梗阻型心肌病患者左心室流出道梗阻等多種發(fā)病誘因，控制體質量、血脂等危險因素，均有助于緩解心臟瓣膜鈣化。重癥患者可行瓣膜成形術、瓣膜置換術延長生存時間。