許韓波，黃燕洪

(廣東省普寧市人民醫(yī)院藥學(xué)部，廣東 普寧 515300)

心力衰竭通常是由于各種心血管疾病進(jìn)展性發(fā)展而成的終末期疾病。隨著心腦血管發(fā)病率的上升，心力衰竭的發(fā)病率也隨之上升[1,2]。心力衰竭患者除了表現(xiàn)為心臟的收縮或者舒張功能減退，還常常伴有活動(dòng)耐量的下降。有研究發(fā)現(xiàn)，慢性心力衰竭患者一個(gè)明顯的癥狀就是對(duì)運(yùn)動(dòng)的不耐受，易疲勞，但是改善心力衰竭患者的心輸出量并不能很快提高其運(yùn)動(dòng)能力，這表明心力衰竭患者除了心功能的下降，也存在著運(yùn)動(dòng)功能降低[3]。因此，對(duì)于慢性心力衰竭的治療，除了積極抗心力衰竭治療之外，還需要針對(duì)骨骼肌的功能障礙進(jìn)行干預(yù)。但是，目前臨床上針對(duì)這部分患者主要是進(jìn)行運(yùn)動(dòng)干預(yù)，比如有氧運(yùn)動(dòng)和抗阻力訓(xùn)練。盡管這在一定程度上提高了部分心力衰竭患者的運(yùn)動(dòng)耐力，但是有很多心力衰竭患者由于心功能較差并不能耐受。因此，尋求新的治療方法對(duì)于心力衰竭患者具有重要意義。還有研究發(fā)現(xiàn)，心力衰竭患者常常伴隨骨骼肌細(xì)胞的氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)[4,5]。根據(jù)既往研究，能夠干預(yù)心肌細(xì)胞氧化應(yīng)激及炎癥過程的藥物主要為血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitor, ACEI)類藥物如培哚普利等，而且左旋肉堿已被證明可以改善心力衰竭患者的心功能，并且對(duì)心力衰竭動(dòng)物的骨骼肌有保護(hù)作用[6-9]。那么，這兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用是否可以通過上述途徑提高改善心力衰竭患者的骨骼肌功能障礙從而提高其運(yùn)動(dòng)耐量。基于此，本研究以心力衰竭患者作為研究對(duì)象，探討了培哚普利聯(lián)合左卡尼汀在治療心力衰竭患者中對(duì)運(yùn)動(dòng)耐量的影響。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

回顧性分析2018年1月至2019年10月于廣東省普寧市人民醫(yī)院藥學(xué)部進(jìn)行治療的96例心力衰竭患者的臨床資料，按照接受藥物治療不同將患者分為2組，每組48例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)患者確診為心力衰竭≥5個(gè)月；(2)患者及家屬均了解本研究并自愿參與。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)其他器官衰竭；(2)認(rèn)知功能、神經(jīng)系統(tǒng)障礙；(3)惡性腫瘤；(4)合并急性心肌梗死；(5)參與研究前3個(gè)月接受過其他治療；(6)紐約心臟協(xié)會(huì)分類Ⅳ級(jí)患者。2組患者在性別、年齡、身體質(zhì)量指數(shù) (body mass index, BMI)、基礎(chǔ)疾病、心功能情況及心力衰竭病程比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05；表1)。本研究已獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)審批許可，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 方法

對(duì)照組接受培哚普利[施維雅(天津)制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20034053]治療，每日起床后口服，2 mg/次，可根據(jù)患者的實(shí)際情況增加至4 mg/次，持續(xù)治療7 d。

觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予左卡尼汀[SIGMA-TAU公司,意大利，國(guó)藥準(zhǔn)字H20130766]治療，10～20 mg/kg，溶于5～10 ml注射用水中，2～3 min 1次靜脈推注，每天1次，持續(xù)治療7 d。

表1 2組患者基線資料比較

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 用藥前、用藥結(jié)束后第3天2組患者的心功能指標(biāo)比較 采用超聲心動(dòng)儀對(duì)2組患者用藥前后的左心室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction, LVEF)和左心室舒張末期內(nèi)徑(left ventricular end diastolic dimension, LVEDD)指標(biāo)進(jìn)行檢測(cè)與比較。并抽取靜脈血檢測(cè)血漿腦鈉肽(B-type natriuretic peptide, BNP)水平、血乳酸值和血尿酸比較，記錄并監(jiān)測(cè)組織血氧飽和度(tissue blood oxygen saturation，StO2)、平均動(dòng)脈壓(mean arterial pressnre， MAP)、心率(heart rate, HR)、收縮壓(systolic blood pressure, SBP)及舒張壓(diastolic blood pressure, DBP)。

1.3.2 用藥前、用藥結(jié)束后第3天2組患者的氧化應(yīng)激指標(biāo)比較 2組患者接受用藥前后抽取空腹靜脈血5 ml，分離血清后使用黃嘌呤氧化酶法、酶聯(lián)免疫吸附法和硫代巴比妥酸比色法進(jìn)行血漿超氧化物歧化酶(superoxide dismutase, SOD)、谷胱甘肽過氧化物酶(glutathione peroxidase, GSH-Px)和丙二醛(malondialdehyde, MDA)指標(biāo)進(jìn)行檢測(cè)與比較。

1.3.3 用藥前、用藥結(jié)束后第3天2組患者的炎癥指標(biāo)及心肺運(yùn)動(dòng)參數(shù)比較 2組患者接受用藥前后抽取空腹靜脈血5 ml，經(jīng)過離心處理后使用酶聯(lián)免疫吸附法對(duì)2組患者的人巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子(human macrophage migration inhibitory factor, MIF)、白介素-6(interleukin 6, IL-6)和白介素-10(interleukin 10, IL-10)指標(biāo)進(jìn)行檢測(cè)與比較。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 2組患者臨床療效比較

2組患者用藥前、用藥結(jié)束后第3天 LVEF、SBP和DBP比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)；2組患者用藥結(jié)束后第3天 LVEDD、BNP、MAP、HR、血乳酸值及血尿酸均低于用藥前，24h尿量及StO2高于用藥前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)；用藥結(jié)束后第3天，觀察組LVEDD、BNP、MAP、HR、血乳酸值和血尿酸均低于對(duì)照組，24 h尿量和StO2高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05；表2)。

2.2 2組患者的氧化應(yīng)激指標(biāo)比較

2組患者用藥結(jié)束后第3天 SOD、GSH-Px均高于用藥前，MDA低于用藥前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)；觀察組用藥結(jié)束后第3天 SOD、GSH-Px均高于對(duì)照組，MDA低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05; 表3)。

2.3 2組患者的炎癥指標(biāo)比較

2組患者用藥結(jié)束后第3天IL-6和IL-10水平低于用藥前，觀察組MIF水平低于用藥前；且觀察組MIF、IL-6和IL-10水平低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05；表4)。

表2 2組患者臨床療效指標(biāo)比較

表3 2組患者治療前后氧化應(yīng)激指標(biāo)比較

表4 2組患者治療前后血清MIF、IL-6和IL-10水平比較

2.4 2組患者心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)及6 min步行實(shí)驗(yàn)參數(shù)比較

2組患者用藥結(jié)束后第3天心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)參數(shù)及6 min步行實(shí)驗(yàn)參數(shù)均較用藥前顯著改善(P<0.05)。用藥結(jié)束后第3天，觀察組峰值代謝當(dāng)量(peak metabolic equivalent, METpeak)、峰值代謝當(dāng)量占預(yù)計(jì)值百分比(peak metabolic equivalent percentage of predicted value, METpeak%pred)、峰值耗氧量占預(yù)計(jì)值百分比(peak oxygen consumption percentage of predicted value, VO2peak%pred)、無氧閾(anaerobic threshold, AT)時(shí)MET 差異、VO2peak、VO2peak%pred及6 min步行實(shí)驗(yàn)距離均高于對(duì)照組，通氣量(ventilation，VE)與二氧化碳排出量(carbon dioxide output，VCO2)比值，即VE/VCO2低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05；表5)。

3 討 論

心力衰竭患者由于心功能下降，早期會(huì)表現(xiàn)出明顯的疲乏感，隨著心率的增加會(huì)逐漸出現(xiàn)呼吸困難和肺部濕啰音等癥狀，嚴(yán)重者可能會(huì)導(dǎo)致急性肺水腫、心源性休克及低氧血癥等,尤其是運(yùn)動(dòng)耐量顯著下降[10，11]。在本研究中，治療后2組患者之間心功能如LVEDD、BNP指標(biāo)、StO2、MAP、HR、血乳酸值、血尿酸及24 h尿量均較用藥前及對(duì)照組用藥后顯著改善(P<0.05)，表明心力衰竭患者使用培哚普利聯(lián)合左卡尼汀治療對(duì)患者的心功能指標(biāo)能夠起到良好的改善作用。培哚普利對(duì)于血管緊張素Ⅱ具有良好的抑制作用，能通過減少心臟前后負(fù)荷的藥效機(jī)制，緩解和改善患者的心功能[12]。

表5 2組患者治療前后心肺運(yùn)動(dòng)參數(shù)及6 min步行實(shí)驗(yàn)距離比較

本研究還發(fā)現(xiàn)，觀察組患者采用培哚普利聯(lián)合左卡尼汀治療7 d后心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)參數(shù)顯著改善，尤其是反映運(yùn)動(dòng)耐量的METpeak、METpeak%pred、VO2peak%pred、AT時(shí) VO2、AT 時(shí) MET 等指標(biāo)均顯著改善，而且6 min步行實(shí)驗(yàn)距離同樣顯示觀察組較對(duì)照組顯著改善(P<0.05)。提示心力衰竭患者的運(yùn)動(dòng)耐量經(jīng)過培哚普利聯(lián)合左卡尼汀治療后改善顯著，且這種改變較心功能指標(biāo)如LVEF及LVEDD改善更顯著。這提示心力衰竭患者的運(yùn)動(dòng)耐量改善可能是獨(dú)立于心功能改善之外的額外獲益，即骨骼肌運(yùn)動(dòng)功能的改善。根據(jù)我們的超聲心動(dòng)圖及心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)結(jié)果，提示心力衰竭患者不僅出現(xiàn)心臟泵血功能的下降，心輸出量減少，最大耗氧量也呈現(xiàn)顯著下降。因此心力衰竭患者心肺功能降低，運(yùn)動(dòng)耐力下降。

我們?cè)谘芯恐幸舶l(fā)現(xiàn)，心力衰竭患者存在炎癥指標(biāo)如血清MIF、IL-6和IL-10水平和氧化應(yīng)激指標(biāo)SOD、SH-Px、MDA等指標(biāo)的異常，但是經(jīng)過左卡尼汀聯(lián)合培哚普利治療后，上述炎癥指標(biāo)和氧化應(yīng)激指標(biāo)也顯著改善，因此我們推測(cè)左卡尼汀聯(lián)合培哚普利治療改善心力衰竭患者運(yùn)動(dòng)耐力可能是通過改善其體內(nèi)的炎癥的氧化應(yīng)激水平實(shí)現(xiàn)，而且這是獨(dú)立于心功能之外的獲益。既往研究發(fā)現(xiàn)，ACEI類藥物如培哚普利等確實(shí)可以減輕心力衰竭患者體內(nèi)的炎癥水平及氧化應(yīng)激水平[13]。而左卡尼汀能夠通過對(duì)糖和脂肪酸的調(diào)節(jié)作用，促進(jìn)糖和脂肪酸的氧化，降低患者的脂肪酸水平[7,14]。對(duì)于血管內(nèi)皮細(xì)胞具有良好的保護(hù)作用，能夠有效增加冠狀動(dòng)脈的血流量，使心臟的血流供給增加，從而起到改善心功能的作用[15]。

除此之外，左卡尼汀還可以改善骨骼肌細(xì)胞線粒體的能量代謝。氧化應(yīng)激指標(biāo)檢測(cè)能夠?qū)颊叩捏w內(nèi)氧化和抗氧化的情況進(jìn)行監(jiān)測(cè)，評(píng)估患者的疾病情況和治療效果，其中MDA指標(biāo)能夠通過脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物的水平間接對(duì)抗氧化能力進(jìn)行評(píng)估，SOD和GSH-Px指標(biāo)能夠直接反映患者的抗氧化能力且可用于評(píng)估。當(dāng)患者的體內(nèi)氧化指標(biāo)過高時(shí)，失去氧化平衡會(huì)促使心力衰竭的進(jìn)展加重，并引發(fā)其他疾病[16]。左卡尼汀具有促進(jìn)長(zhǎng)鏈脂肪在線粒體內(nèi)膜轉(zhuǎn)運(yùn)速度的作用，能夠顯著提高心力衰竭患者的抗氧化功能，并減少脂質(zhì)代謝物的堆積沉淀，進(jìn)一步緩解患者的心肌細(xì)胞損傷，加強(qiáng)心肌的能量代謝等，能夠有效降低患者的氧化應(yīng)激指標(biāo)，維護(hù)好氧化應(yīng)激的平衡，減少由于氧化所帶來的機(jī)體損傷，促進(jìn)心臟功能的恢復(fù)[17，18]。

MIF是淋巴細(xì)胞中提取的能抑制巨噬細(xì)胞從T細(xì)胞激活區(qū)向外移動(dòng)的、也激活附近的巨噬細(xì)胞使吞噬作用增強(qiáng)的一種物質(zhì)。MIF的增高通常提示炎癥活躍，反映體內(nèi)炎癥水平。IL-6和IL-10作為參與炎癥反應(yīng)的重要因子，反映患者的機(jī)體炎癥水平和免疫能力。培哚普利聯(lián)合左卡尼汀治療能夠有效改善患者的心功能、降低患者的氧化應(yīng)激，有效緩解患者的病情進(jìn)展，減少患者的機(jī)體損傷，降低患者的炎癥反應(yīng)，并生成心肌細(xì)胞的能量供應(yīng)，使心臟的收縮和舒張力都得到提升，使心臟的輸出量能夠顯著提升，促進(jìn)機(jī)體各功能的正常運(yùn)轉(zhuǎn)，達(dá)到良好的治療效果[19，20]。我們的研究結(jié)果顯示，經(jīng)過治療，心力衰竭患者的上述氧化應(yīng)激和炎癥指標(biāo)均顯著改善，因此，培哚普利聯(lián)合左卡尼汀的作用機(jī)制是通過不同的途徑如干預(yù)炎癥、氧化應(yīng)激及改善骨骼肌細(xì)胞線粒體代謝幾個(gè)方面提高心力衰竭患者骨骼肌的運(yùn)動(dòng)耐量。至于心力衰竭患者心功能指標(biāo)如LVEF未見顯著提高，可能是由于觀察時(shí)間尚短(我們僅觀察10 d，包括治療7 d及用藥結(jié)束后3 d)的緣故。

綜上，培哚普利聯(lián)合左卡尼汀可通過干預(yù)氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)顯著提高心力衰竭患者的運(yùn)動(dòng)耐量。本研究尚存在一些不足之處，比如樣本量過小，觀察隨訪時(shí)間較短，上述結(jié)果還需要更大樣本量及更長(zhǎng)期的隨訪進(jìn)一步驗(yàn)證。