馬威奇, 黎華源, 朱淑婷, 周丹, 黃進花, 黃波△, 邱波

1北京中醫(yī)藥大學深圳醫(yī)院(龍崗)眼科(廣東深圳 518000)； 2廣州中醫(yī)藥大學第二臨床醫(yī)學院眼科(廣東廣州 510030)

糖尿病(diabetes mellitus，DM)是一組由多病因引起的以慢性高血糖為特征的終身性代謝性疾病。長期血糖增高，大血管、微血管受損并危及心、腦、腎、周圍神經(jīng)、眼、足等。糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy，DR)是DM最常見且最嚴重的眼部并發(fā)癥之一，且具有較高的致盲率，及早發(fā)現(xiàn)和干預具有重要的臨床意義。DR通常被認為是一種血管源性疾病[1]，但是近年很多學者發(fā)現(xiàn)，可能在該病變發(fā)生之前，已經(jīng)發(fā)生視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞層(retinal ganglion cell layer，RGCL)[2-3]、神經(jīng)纖維層[4-6](retinal nerve fiber layer，RNFL)等的退行性病變[7-9]。臨床上提出了DM患者早期患者視乳頭周圍RNFL厚度變薄[5-6，10-12]，DM患者早期黃斑區(qū)RNFL、視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞復合體(RGCC)厚度較正常健康人群變薄[13-15]，為了明確影響視網(wǎng)膜神經(jīng)厚度的可能影響因素，本研究采用海德堡光學相干斷層掃描儀對DM患者早期黃斑區(qū)的RNFL、RGCL、RGCC進行檢測，并分析其與常用基礎臨床指標[糖尿病腎病(DN)相關指標、血壓、血脂、血糖、糖尿病周圍神經(jīng)病變(DPN)、糖尿病周圍血管病變(PVD)]的相關性，為DM視網(wǎng)膜神經(jīng)退行性病變的早期預防和精準診療提供幫助。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究為回顧性研究，收集2019年6—10月在北京中醫(yī)藥大學深圳醫(yī)院(龍崗)住院的2型糖尿病患者的臨床資料。納入標準：(1)符合2型糖尿病的診斷; (2)行眼科檢查并診斷為NDR或NPDR。排除標準：(1)增殖期糖尿病視網(wǎng)膜病變(PDR);(2)既往曾行視網(wǎng)膜激光光凝或抗血管內皮生長因子(VEGF)治療; (3)屈光間質混濁、青光眼、黃斑病變、眼部外傷史等其他眼病影響眼底觀察的患者。最終共92例患者納入此次研究，并依據(jù)病程<10年及病程≥10年分為兩組進行分析。

1.2 方法

1.2.1 全身檢查 收集納入研究對象的空腹血糖、糖化血紅蛋白、尿微量蛋白、尿肌酐、尿微量蛋白/尿肌酐、血肌酐、血尿酸、三酰甘油、膽固醇等指標。

1.2.2 眼部檢查 收集納入研究對象的裸眼視力、最佳矯正視力、眼壓、裂隙燈顯微鏡、眼底情況等檢查。

1.2.3 光學相干斷層掃描(optical coherence tomography，OCT)檢查 收集患者黃斑區(qū)的RGCL、RNFL、RGCC厚度進行統(tǒng)計分析。本組患者均是采用海德堡Spectralis OCT進行檢查，所有患者檢查前使用復方托吡卡胺滴眼液散瞳至瞳孔直徑≥5 mm，掃描模式選用volume scan程序，掃描范圍以黃斑中心凹為中點，掃描距黃斑中心凹1 mm之外、6 mm之內的圓環(huán)形區(qū)域，自動分析得到黃斑8個區(qū)域(黃斑上內象限、黃斑上外象限、黃斑顳內象限，黃斑顳外象限、黃斑下內象限，黃斑下外象限、黃斑鼻內象限、黃斑鼻外象限)RGCL、RNFL、RGCC(RGCL+RNFL+內叢狀層)厚度。取8個象限平均RGCL、RNFL、RGCC厚度進行統(tǒng)計分析。詳見圖1～9。

2 結果

2.1 患者的基本臨床信息 共92例患者納入此次研究，男 51例，女 41例，平均年齡(54.4±10.4)歲，平均病程(6.9±5.3)年； 病程<10年70例，平均年齡(53.9±10.5)歲，病程≥10年22例患者，平均年齡(55.9±10.06)歲；病程<10年者平均年齡小于病程≥10年者，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

92例患者當中有43例聯(lián)合使用胰島素控制血糖， 49例患者僅使用1～3種口服降糖藥治療。DM病程<10年與病程≥10年兩組間患者之間的空腹血糖、糖化血紅蛋白、血肌酐、血尿酸、尿微量白蛋白、尿肌酐、尿微量白蛋白/肌酐、高壓、低壓、膽固醇比較均無顯著統(tǒng)計學差異， DM病程<10年者三酰甘油值明顯高于病程≥10年者(P=0.004)。見表1。

表1 入組患者基本臨床信息 M(P25,P75)

2.2 糖尿病相關臨床指標的發(fā)病率 92例患者中，患有DR 28例，占 30.4%；患有高血壓37例，占40.2%；患有DN 25例，占27.2%；患有高脂血癥56例，占60.9%；患有DPN 20例，占21.7%；患有PVD 51例，占55.4%。

將各類并發(fā)癥按照<10年與≥10年患病率進行比較，病程≥10年患者中DR(P=0.004)、DN(P=0.05)、DPN(P=0.038)、高血壓(P=0.018)的患病率明顯高于DM病程<10年者(表2)。從累積發(fā)病率趨勢圖可見，隨著DM病程的增加，高脂血癥和PVD的累積發(fā)病率基本呈現(xiàn)線性增長；而在DM≥10年的患者中，DR、DN、DPN，高血壓的累積發(fā)病率增長速率明顯高于DM<10年的患者(圖10)。

圖10 不同病程糖尿病相關臨床指標累積發(fā)病率的變化

表2 糖尿病相關臨床指標患病率 %

2.3 RNFL、RGCL、RGCC厚度變化 92例患者的中位RNFL、RGCL、RGCC厚度分別為28.94 μm、43.25 μm、107.72 μm；病程<10年患者的中位RNFL、RGCL、RGCC厚度分別為28.56 μm、43.34 μm、106.84 μm；病程≥10年患者的中位RNFL、RGCL、RGCC厚度分別為29.62 μm、42.66 μm、109.50 μm。病程<10年與病程≥10年兩組間患者的RNFL、RGCL、RGCC厚度差異均無統(tǒng)計學意義。見表3。

表3 RNFL、RGCL及RGCC厚度概況 M(P25,P75)μm

2.4 空腹血糖、糖化血紅蛋白與RGCL、RNFL、RGCC厚度的相關性 對于DM病程<10年及病程≥10年的患者，視網(wǎng)膜RGCL、RNFL、RGCC厚度與空腹血糖、糖化血紅蛋白均無明顯相關性。見表4。

表4 血糖、糖化血紅蛋白與RGCL、RNFL、RGCC厚度的相關性變化

2.5 腎功能與RGCL、RNFL、RGCC厚度的相關性 病程<10年的DM患者中，伴隨DN患者的RNFL厚度出現(xiàn)明顯的增加(圖11-A)(29.27 μmvs36.52 μm,P=0.003)，病程>10年患者中也有增加，但差異無統(tǒng)計學意義(圖11-B)(27.94 μmvs31.01 μm,P=0.066)。病程<10年的DM患者中，RNFL、RGCC厚度與尿微量白蛋白呈較明顯的正相關(r=0.416，P=0.001;r=0.285，P=0.018)，RNFL厚度與尿微量白蛋白肌酐比值呈較明顯的正相關(r=0.323，P=0.006)；但是RNFL、RGCL、RGCC厚度與血肌酐、血尿酸均無明顯相關性(表5)；DM病程≥10年，RNFL、RGCL、RGCC厚度與尿微量白白蛋白、尿肌酐、尿微量白蛋白尿肌酐比值、血肌酐、血尿酸均無明顯相關性。見表5。

表5 腎功能與RGCL、RNFL、RGCC的相關性變化

2.6 血壓與RGCL、RNFL、RGCC厚度的相關性 病程<10年者，RGCL、RGCC與血壓(高壓)呈負相關(r=-0.352，P=0.003；r=-0.328，P=0.006)，RNFL、RGCL、RGCC與血壓(低壓)均無明顯相關性(P>0.05)；病程≥10年者，RNFL、RGCL、RGCC與血壓(高壓)呈較明顯負相關(r=-0.567，P=0.006；r=-0.580，P=0.005；r=-0.590，P=0.004)，RGCL、RGCC與血壓(低壓)同樣呈負相關(r=-0.530，P=0.011；r=-0.482，P=0.023)。見表6。

表6 血壓與RGCL、RNFL、RGCC厚度的相關性變化

2.7 血脂與RGCL、RNFL、RGCC厚度的相關性 DM病程<10年患者中，RNFL、RGCL、RGCC與三酰甘油、膽固醇均無明顯相關性；在病程≥10年中，RNFL、RGCL、RGCC與三酰甘油呈明顯負相關(r=-0.439，P=0.036;r=-0.635，P=0.001)、(r=-0.610，P=0.002)，而與膽固醇則均無明顯相關性(P>0.05)。見表7。

表7 血脂與RGCL、RNFL、RGCC厚度的相關性變化

2.8 DPN、PVD與RGCL、RNFL、RGCC厚度的相關性 無論在病程<10年還是病程≥10年的患者中，DPN與RGCL、RNFL、RGCC厚度均無明顯相關性，PVD與RGCL、RNFL、RGCC厚度均無明顯相關性(P>0.05)。見表8。

表8 DPN、PVD與RGCL、RNFL、RGCC厚度的相關性變化

3 討論

本研究主要關注DM患者各類全身基礎臨床指標與視網(wǎng)膜病變早期黃斑區(qū)RNFL、RGCL、RGCC厚度的相關性。我們發(fā)現(xiàn)DM病程10年為一個重要的轉折點，DM病程≥10年各類并發(fā)癥及相關臨床指標(DRP=0.004、DNP=0.05、DPNP=0.038、高血壓P=0.018)發(fā)病率明顯高于病程<10年者，故而我們按照病程<10年以及≥10年兩組來比較各類并發(fā)癥與視網(wǎng)膜神經(jīng)厚度的相關性。

空腹血糖、糖化血紅蛋白對于DR的發(fā)生、發(fā)展至關重要，高血糖會加重視網(wǎng)膜缺血、缺氧，加重視網(wǎng)膜出血、滲出[16]，但本研究結果顯示兩組間空腹血糖、糖化血紅蛋白值均未發(fā)現(xiàn)與視網(wǎng)膜RNFL、RGCL、RGCC厚度的明顯關聯(lián)，提示DM患者雖然可能存在視網(wǎng)膜神經(jīng)退行性病變，但血糖本身并非導致視網(wǎng)膜神經(jīng)退行性病變的直接因素。考慮血糖、糖化血紅蛋白可能更多的是直接作用于視網(wǎng)膜微血管，而并不是視網(wǎng)膜神經(jīng)細胞。

DN與DR同屬于視網(wǎng)膜微血管病變，且兩者的發(fā)生、發(fā)展、病理機制有很多的相似性及相關性[16-17]，本研究顯示在DM病程<10年的患者中，DN早期診斷的關鍵指標尿微量白蛋白、尿微量白蛋白尿肌酐比值升高的患者， RNFL厚度同樣呈現(xiàn)增厚的趨勢，而糖尿病病程≥10年者，尿微量白蛋白、尿微量白蛋白尿肌酐比值則與視網(wǎng)膜神經(jīng)厚度無明顯相關性?？紤]尿微量白蛋白、尿微量白蛋白尿肌酐比值為糖尿病腎病早期診斷、早期發(fā)現(xiàn)的重要指標，提示早期腎功能受損時可能存在急性期細胞滲透壓發(fā)生改變，從而可能導致RNFL、RGCC厚度增加，而隨著病程增長，病理因素的影響更為復雜，故而尿微量白蛋白、尿微量白蛋白肌酐比值、血肌酐、血尿酸與神經(jīng)厚度無明顯相關性。

本研究數(shù)據(jù)顯示病程<10年者，血壓(高壓)升高同時伴隨RGCL、RGCC層厚度變?。徊〕獭?0年者，血壓(高壓)、血壓(低壓)升高會同時伴隨視網(wǎng)膜RNFL、RGCL、RGCC厚度的變薄?？紤]可能因血壓升高加重糖尿病患者的末梢動脈血管變細，導致供養(yǎng)量減少，網(wǎng)膜細胞萎縮，視網(wǎng)膜神經(jīng)厚度變薄，病程<10年者與病程≥10年者兩組比較，后者血壓對視網(wǎng)膜神經(jīng)厚度的影響更加顯著。此時，需要控制好血壓以延緩視網(wǎng)膜神經(jīng)退行性病變。

高血脂會加重糖尿病患者視網(wǎng)膜缺血缺氧，加速DR的進程，且有文章顯示DR與脂代謝異常有關[18]，本研究數(shù)據(jù)顯示病程≥10年患者的三酰甘油低于DM病程<10年者(P=0.004)，且病程≥10年者，高三酰甘油同時伴隨視網(wǎng)膜RNFL、RGCL、RGCC厚度變薄，考慮此時可能病程長，視網(wǎng)膜神經(jīng)細胞的整體耐受閾值降低，需要更低的三酰甘油指數(shù)，才能延緩視網(wǎng)膜神經(jīng)細胞的退行性改變。本研究同時無論病程<10年還是病程≥10年者，膽固醇與糖尿病視網(wǎng)膜神經(jīng)厚度均無明顯相關性。

有臨床研究證明，DPN與DR存在明顯相關性[19-20]，伴隨有PVD者DR的患病率升高[21]，本研究同時顯示無論病程<10年還是病程≥10年，兩組患者的DPN、PVD均與視網(wǎng)膜RNFL、RGCL、RGCC厚度無明顯相關性(P>0.05)，考慮本組研究對象為DR早期或者臨床前期，而DPN診斷我們參照的是臨床確診期，PVD為視網(wǎng)膜大血管病變，故而暫時未發(fā)現(xiàn)DPN、PVD與視網(wǎng)膜RNFL、RGCL、RGCC厚度有相關性。

綜上所述，在DM病程<10年或較短的患者，腎功能異?；颊吣蛭⒘康鞍缀吭黾涌赡軐е翿NFL厚度出現(xiàn)一定的增加，因此需注意腎功能異常引起的低滲腫脹；在DM病程≥10年的長期患者，DM患者的RNFL、RGCL、RGCC厚度會隨著患者的血壓、三酰甘油的增加而出現(xiàn)明顯變薄，此時則需重點關注患者發(fā)生視網(wǎng)膜神經(jīng)退行性病變。總之，以DM為代表的慢性基礎性疾病的長期存在，病程、血壓、腎病、三酰甘油是導致患者視網(wǎng)膜RNFL、RGCL、RGCC厚度變薄的明顯促進因素。