張祺，段淯平，金中秋

(武漢艾格眼科醫(yī)院眼底科，武漢 430024)

糖尿病黃斑水腫(diabetic macular edema，DME)可發(fā)生在糖尿病視網(wǎng)膜病變的任何時(shí)期，是造成糖尿病患者視力下降的主要原因[1]。自1985年早期糖尿病視網(wǎng)膜病變治療研究(early treatment diabetic retinopathy study，ETDRS)發(fā)布結(jié)果以來，黃斑格柵樣光凝一直是DME臨床有意義的的經(jīng)典治療方案，可以減少50%患者嚴(yán)重的視力喪失[2]。傳統(tǒng)的氬激光黃斑格柵樣光凝盡管可以減輕黃斑水腫，但缺點(diǎn)是其產(chǎn)生的熱效應(yīng)會(huì)對(duì)靶組織帶來損傷，部分患者視力進(jìn)行性下降，視野缺損，激光斑擴(kuò)大，繼發(fā)脈絡(luò)膜下新生血管等[3]。隨著激光技術(shù)的改良，已經(jīng)從傳統(tǒng)熱激光進(jìn)化到閾值下微脈沖激光，它已經(jīng)被證實(shí)與傳統(tǒng)激光相比可獲得同樣穩(wěn)定的視力和減輕黃斑水腫的效果，同時(shí)視網(wǎng)膜損傷最小[4]。近年來，隨著對(duì)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)的認(rèn)識(shí)和其在DME發(fā)病機(jī)制中的關(guān)鍵作用，抗VEGF治療已經(jīng)成為DME治療的首選方案。然而，由于抗VEGF藥物的半衰期短，需要頻繁反復(fù)注射，給患者和治療帶來繁重負(fù)擔(dān)[5-6]。因此，筆者設(shè)計(jì)一項(xiàng)前瞻性、隨機(jī)、對(duì)照試驗(yàn)研究抗VEGF藥物阿柏西普聯(lián)合微脈沖激光治療DME的臨床效果和安全性。

1 資料與方法

1.1臨床資料2018年6月—2019年1月招募納入DME患者60例70只眼。納入標(biāo)準(zhǔn)：糖尿病視網(wǎng)膜病變患者(眼底熒光造影確診)，年齡≥18歲，光學(xué)相干斷層掃描(optical coherence tomography，OCT)測(cè)量黃斑中心厚度(central macular thickness，CMT)≥250 μm。排除標(biāo)準(zhǔn)：6個(gè)月內(nèi)接受過內(nèi)眼手術(shù)、眼內(nèi)注射藥物、視網(wǎng)膜激光者、玻璃體黃斑牽拉綜合征者、增殖期糖尿病視網(wǎng)膜病變導(dǎo)致玻璃體積血或者局部視網(wǎng)膜脫離需要手術(shù)治療者、嚴(yán)重青光眼或者其他視網(wǎng)膜血管疾病者及其他屈光間質(zhì)不清眼底檢查困難者。本研究獲臨床倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者簽署知情同意書。入組患者使用電腦隨機(jī)法分為A、B 2組，各30例35只眼。兩組基本資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1(A組4只眼、B組2只眼因其他原因中途退出研究)。

表1 2組患者基線資料比較

1.2治療方法A組接受玻璃體腔注射阿柏西普注射劑(德國(guó)拜耳公司，進(jìn)口藥物注冊(cè)證號(hào)：S20180010，規(guī)格：40 mg·mL-1)單獨(dú)治療；B組接受阿柏西普注射聯(lián)合閾值下微脈沖激光治療。所有患者接受標(biāo)準(zhǔn)眼科檢查：最佳矯正視力(best-corrected visual acuity，BCVA)用ETDRS視力表在4 m處檢查，眼內(nèi)壓(intraocular pressure，IOP)用非接觸眼壓計(jì)(日本拓普康公司，型號(hào)：TOPCON CT-800)測(cè)量。常規(guī)裂隙燈(日本拓普康公司，型號(hào)：TOPCON SL-3G)檢查眼前節(jié)，非接觸鏡詳細(xì)檢查眼底。CMT定義為中心1000 μm直徑區(qū)域。使用SD-OCT(美國(guó)蔡司公司，型號(hào)Cirrus HD-OCT 5000)測(cè)量。治療過程：A組在完全無菌條件下，每次玻璃體腔注射阿柏西普2 mg(0.05 mL)?；颊呓邮?次負(fù)荷期注射，每個(gè)月1次。在第3個(gè)月，按照反應(yīng)情況決定治療方案。在隨訪點(diǎn)當(dāng)CMT≤250 μm則暫停治療，反之則重新注射治療。B組接受初始3個(gè)月的負(fù)荷期注射阿柏西普治療，在第3個(gè)月后2周進(jìn)行微脈沖激光治療?；颊哳A(yù)定每月隨訪評(píng)估：一旦CMT水平高于標(biāo)準(zhǔn)線，如果最后一次微脈沖激光治療未滿1個(gè)月，則進(jìn)行玻璃體腔注射阿柏西普治療。如果最后一次微脈沖激光治療≥1個(gè)月，則行單獨(dú)微脈沖激光治療治療，如果CMT≤250 μm，則不進(jìn)行治療。微脈沖激光(美國(guó)IRIDEX公司，型號(hào)：IQ 577)使用中央接觸鏡(激光斑放大率0.94)，治療前先滴定，從50 mW開始，逐漸增加，直至視網(wǎng)膜上出現(xiàn)可見光斑反應(yīng)則減少至不可見。然后調(diào)至4倍能量，微脈沖模式：200 μm光斑直徑，200 ms脈沖時(shí)長(zhǎng)，5%占空比。無間距，7格×7格。在隨訪期每個(gè)月重復(fù)所有臨床檢查，直到12個(gè)月。

1.3觀察指標(biāo)治療前記錄的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)檢查資料包括年齡、性別、糖尿病類型及治療、糖尿病時(shí)間和其他系統(tǒng)性疾病。在12個(gè)月隨訪期內(nèi)，檢測(cè)BCVA及CMT；統(tǒng)計(jì)阿柏西普注射次數(shù)和閾值下微脈沖激光治療次數(shù)，并觀察兩組不良反應(yīng)情況。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 20版軟件進(jìn)行分析。常規(guī)數(shù)據(jù)使用K-S檢驗(yàn)進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)。同組的參數(shù)數(shù)據(jù)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，兩組間參數(shù)數(shù)據(jù)采用非配對(duì)t檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1兩組BCVA和CMT結(jié)果在隨訪期末，兩組BCVA與基線比較，均顯著提高(P<0.01)。但兩組間各觀察時(shí)間點(diǎn)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。CMT改變：CMT隨治療時(shí)間的推移逐漸下降(表2)。在12個(gè)月，兩組的CMT對(duì)比基線值均顯著下降(P<0.01)。其中A組CMT平均減少(122.5±60.2)μm(28.4%)，B組平均減少(145.6±67.2)μm(36.4%)。在第12個(gè)月，B組CMT均值明顯低于A組(P<0.05)。

表2 2組患者不同時(shí)間BCVA和CMT比較

2.2阿柏西普和閾值下微脈沖激光治療次數(shù)在隨訪期末，B組眼內(nèi)平均注射阿柏西普(4.9±1.6)次，明顯低于A組(7.3±1.5)次(t=5.788，P<0.01)。B組平均接受閾值下微脈沖激光治療次數(shù)為(2.4±1.0)次。

2.3不良反應(yīng)兩組均沒有發(fā)生眼部或全身明顯不良反應(yīng)。

3 討論

目前VEGF拮抗劑是DME治療的首選藥物，國(guó)內(nèi)外上市的抗VEGF治療藥物包括雷珠單抗、康柏西普及阿柏西普。上述3種藥物目前在國(guó)內(nèi)售價(jià)相當(dāng)。阿柏西普是全球首個(gè)完全人源化的融合蛋白，是一種可與VEGF-A、胎盤生長(zhǎng)因子結(jié)合的可溶性受體。與傳統(tǒng)同類藥物比較，阿柏西普由于其作用機(jī)制更加完善，對(duì)于其他抗VEGF藥物治療低應(yīng)答或者無應(yīng)答患者，轉(zhuǎn)換為阿柏西普后仍然有效[7]；并且在抗VEGF藥物的對(duì)照試驗(yàn)中，對(duì)于治療初始視力低于20/50的患者，使用阿柏西普治療者比其他抗VEGF者視力恢復(fù)的字母數(shù)更多。而其他抗VEGF藥物之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)[8]。在中國(guó)真實(shí)世界研究中阿柏西普治療DME的數(shù)據(jù)較少，因而本研究選擇阿柏西普作為治療藥物。國(guó)外相關(guān)臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，如果想要恢復(fù)視力的最佳效果，需要每個(gè)月眼內(nèi)抗VEGF注射治療[5-6]，因此會(huì)產(chǎn)生昂貴的醫(yī)療費(fèi)用，在真實(shí)世界中部分患者因?yàn)榻?jīng)濟(jì)原因不能負(fù)擔(dān)長(zhǎng)期的治療費(fèi)用而放棄治療，另外注射次數(shù)的增多也造成注射并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)增加。

閾值下微脈沖激光是完全不同于傳統(tǒng)激光的工作模式，577 nm的激光波長(zhǎng)選擇性作用于視網(wǎng)膜色素上皮層，重復(fù)短脈沖能夠使組織在脈沖作用間歇時(shí)冷卻并減少熱量累積。故而既能起到治療作用，又能避免激光熱能量對(duì)視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層和光感受器的損傷。國(guó)外少量文獻(xiàn)初步報(bào)道療效顯著[9]，與傳統(tǒng)激光相比安全、有效[10]。前期已有國(guó)外研究者觀察雷珠單抗聯(lián)合微脈沖激光治療DME可以明顯減少注射次數(shù)，且獲得相等的視力和解剖效果[11]。

本研究結(jié)果表明，單獨(dú)阿柏西普注射治療和阿柏西普注射聯(lián)合閾值下微脈沖激光治療均可明顯提高DME患者視力，降低CMT。盡管兩組最終BCVA差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但聯(lián)合治療組最終能獲得更低的CMT(P<0.05)。因?yàn)樵俅沃委焻⒖嫉臉?biāo)準(zhǔn)是CMT的數(shù)值，因此聯(lián)合治療組阿柏西普總注射次數(shù)明顯少于阿柏西普單獨(dú)治療組(P<0.01)。兩組均未發(fā)現(xiàn)眼部或者全身明顯不良反應(yīng)。表明阿柏西普聯(lián)合閾值下微脈沖激光治療DME有效、安全。并且可以明顯減少阿柏西普注射次數(shù)，減少患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和治療風(fēng)險(xiǎn)。