張乘瑞，要國歡，焦瑞雪，韓月圣

(北京核工業(yè)醫(yī)院眼科，北京 102413)

視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞是一種常見的視網(wǎng)膜血管性疾病，是繼糖尿病視網(wǎng)膜病變之后第二大致盲的視網(wǎng)膜血管疾病。有臨床資料顯示，視網(wǎng)膜靜脈阻塞發(fā)病率較高[1]。視網(wǎng)膜靜脈阻塞按阻塞部位分為視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞和視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞，視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞常伴有黃斑水腫，黃斑水腫是視力下降的主要原因，嚴(yán)重者可能會出現(xiàn)失明[2]。有臨床資料表明，目前治療黃斑水腫主要有黃斑區(qū)格柵光凝、玻璃體腔注射抗血管內(nèi)皮生長因子藥物及激素藥物治療[3]。黃斑格柵光凝對治療CRVO繼發(fā)的黃斑水腫有效，但并不能明確提高患者視力。玻璃體腔注射抗VEGF藥物在臨床中治療視網(wǎng)膜靜脈阻塞伴黃斑水腫患者效果顯著，并得到越來越多醫(yī)患人員認(rèn)可[4]。阿柏西普已證實在濕性老年黃斑變性的治療中發(fā)揮了重要作用，但其在治療CRVO繼發(fā)黃斑水腫的療效和安全性目前還是關(guān)注的熱點。近幾年使用曲安奈德進行玻璃體腔注射治療CRVO繼發(fā)黃斑水腫取得了一定的效果，但曲安奈德在提高視力的同時有引起并發(fā)癥的風(fēng)險。對此，我們回顧分析了2020年1月至2020年12月在北京核工業(yè)醫(yī)院眼科確診為非缺血性CRVO繼發(fā)黃斑水腫并接受了阿柏西普或曲安奈德玻璃體腔注射治療的56例56眼的臨床病例資料，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

采用臨床回顧性研究，回顧分析了2020年1月至2020年12月在北京核工業(yè)醫(yī)院眼科確診為非缺血性CRVO繼發(fā)黃斑水腫的患者。共入選56例56眼患者的資料。男30例30眼，女26例26眼；患者年齡42～73歲；分為兩個組，每組28例28眼。阿柏西普組男16例16眼，女12例12眼；年齡44～73歲，平均58歲；TA組男14例14眼，女14例14眼；年齡42～70歲，平均60歲。所有患者均于術(shù)前及術(shù)后1個月、2個月、3個月常規(guī)行BCVA、非接觸式眼壓、裂隙燈顯微鏡、間接眼底鏡及光學(xué)相干斷層掃描(SD-OCT)檢查，術(shù)前均查熒光素眼底血管造影(FFA)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)患者自覺視力下降或視物變形；(2)眼壓在正常范圍；(3)眼底可見阻塞的靜脈迂曲擴張，受累的靜脈區(qū)域內(nèi)可見視網(wǎng)膜出血、水腫；(4)FFA顯示靜脈血管迂曲擴張，黃斑區(qū)熒光素滲漏，晚期呈強熒光或花瓣樣熒光積存；(5)OCT顯示黃斑中心凹500 μm范圍內(nèi)視網(wǎng)膜增厚，且CMT>250 μm。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)高眼壓癥或青光眼患者；(2)非視網(wǎng)膜靜脈阻塞所致的黃斑水腫；(3)接受過玻璃體腔注射抗新生血管藥物或激素的患者；(4)接受過眼底激光光凝術(shù)或玻璃體切除術(shù)的患者。兩組在術(shù)前年齡、患病時間、眼壓方面無統(tǒng)計學(xué)意義。本研究獲得北京核工業(yè)醫(yī)院倫理委員會審核批準(zhǔn)?；颊咧委熐熬桓嬷匚髌栈蚯材蔚轮委煹哪康暮筒Ａw腔注射后可能發(fā)生的并發(fā)癥，均簽署手術(shù)知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 操作步驟

所有患者均只接受1次玻璃體腔注射治療，所有治療均由同一醫(yī)師完成，操作遵循眼科無菌手術(shù)要求，消毒鋪巾，鹽酸丙美卡因表面麻醉，5%聚維酮碘結(jié)膜囊消毒60 s，用30G注射針頭于患眼顳下方距角膜緣后4 mm處進針，人工晶體眼3.5 mm處進針，阿柏西普組向玻璃體腔內(nèi)注射阿柏西普2 mg(0.05 mL)(拜耳醫(yī)藥保健有限公司)，TA組以同樣方式注射TA2 mg(0.05 mL) (昆明積大制藥股份有限公司)。

1.2.2 觀察指標(biāo)

所有患者均記錄BCVA、CMT及眼壓和不良反應(yīng)發(fā)生情況。BCVA以ETDRS字母數(shù)記錄，所有患者顯然驗光后采用ETDRS改良視力表(溫州醫(yī)學(xué)院研制，GB11533-2011)測定2.5 m處的BCVA；眼壓采用非接觸眼壓計測量，記錄單位mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)；CMT采用散瞳后SD-OCT(美國Optovue Fremont公司)的黃斑掃描程序進行同一位置的線性掃描，CMT記錄單位μm。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 23.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計分析，采用配對t檢驗，對比患者治療前后BCVA和CMT的變化；應(yīng)用獨立樣本t檢驗，比較阿柏西普組和曲安奈德組BCVA、CMT的改變，用P<0.05作為差異有統(tǒng)計學(xué)意義的標(biāo)準(zhǔn)。

2 結(jié) 果

2.1 各組術(shù)眼BCVA的變化

阿柏西普組BCVA注射前后比較，1個月(t=2.135，P=0.037)、2個月(t=1.907，P=0.046)BCVA明顯優(yōu)于注射前，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，3個月時回落(t=1.459，P=0.150)，與注射前比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。TA組BCVA注射前后比較，1個月(t=2.065，P=0.044)、2個月(t=1.845，P=0.048)BCVA較前提高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，3個月時回落(t=1.573，P=0.122)，與注射前比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。阿柏西普組和TA組比較，BCVA在1個月(t=0.405，P=0.687)、2個月(t=0.361，P=0.719)、3個月(t=0.257，P=0.798)組間比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 各組患眼注射前后不同時間點BCVA比較

2.2 各組術(shù)眼CMT的變化

阿柏西普組CMT注射前后比較，在1個月(t=8.405，P=0)、2個月(t=7.205，P=0)時CMT顯著降低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，3個月時結(jié)果(t=1.843，P=0.071)與注射前比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。TA組CMT注射前后比較，在1個月(t=7.917，P=0)、2個月(t=6.017，P=0)時CMT顯著降低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，3個月時結(jié)果CMT再次升高(t=1.478，P=0.145)與注射前比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。阿柏西普組和TA組比較，1個月(t=-0.543，P=0.589)、2個月(t=-0.607，P=0.546)、3個月(t=-0.384，P=0.703)組間比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

表2 各組患眼注射前后不同時間點CMT值比較

2.3 并發(fā)癥

阿柏西普組在治療后的隨診中未發(fā)現(xiàn)眼壓升高病例。TA組在注射后2 w和1個月眼壓較治療前明顯升高，并明顯高于阿柏西普組，局部點降眼壓藥物后均可控制。TA組觀察到4例明顯白內(nèi)障進展。阿柏西普組無白內(nèi)障進展。兩組均無眼內(nèi)炎、視網(wǎng)膜脫離、玻璃體積血等并發(fā)癥發(fā)生。

3 討 論

CRVO導(dǎo)致視網(wǎng)膜缺血缺氧，引起細(xì)胞因子分泌增多，激活下游通路，血管通透性增加，血-視網(wǎng)膜屏障破壞，導(dǎo)致了血管滲漏，黃斑區(qū)的液體平衡遭到破壞，造成液體積聚，導(dǎo)致了黃斑水腫的發(fā)生，其發(fā)病機制復(fù)雜[5-6]。上游細(xì)胞因子血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)與胎盤生長因子(PGF)為主要始動因素[7]。既往研究證實，VEGF在CRVO繼發(fā)黃斑水腫的發(fā)病機制中起重要作用[8]?？筕EGF可以快速的消退黃斑水腫，抑制黃斑水腫，有利于一定程度改善視網(wǎng)膜靜脈阻塞伴黃斑水腫患者的視力水平[9]。阿柏西普是融合蛋白類藥物，能特異性地結(jié)合VEGF-A、VEGF-B和PGF，抑制VEGF及其受體的信號傳遞，達(dá)到抑制新生血管生長的目的。目前越來越多的研究證實PGF不僅參與血管的新生，還參與炎癥的過程。PGF可加速炎癥因子募集，促進血管炎性反應(yīng)。而阿柏西普能同時發(fā)揮抑制血管滲漏和抗炎的雙重作用。它在滲出性老年黃斑變性、糖尿病黃斑水腫等疾病中取得了較好的療效。以往研究已證實對視網(wǎng)膜靜脈阻塞繼發(fā)黃斑水腫也有治療作用[10]，但目前尚缺乏具有統(tǒng)一的治療意見。

炎癥在RVO黃斑水腫的發(fā)生發(fā)展中也起到了重要作用。靜脈阻塞導(dǎo)致了局部或彌漫的視網(wǎng)膜缺血缺氧，多種炎性介質(zhì)釋放，上調(diào)炎癥因子表達(dá)[11]。各種細(xì)胞因子通過破壞血-視網(wǎng)膜屏障，導(dǎo)致了黃斑水腫的形成。研究表明糖皮質(zhì)激素通過減輕視網(wǎng)膜細(xì)胞水腫、下調(diào)炎癥因子等途徑，可減輕糖尿病黃斑水腫程度[12]。2019年EURETINA指南指出：激素治療視網(wǎng)膜靜脈阻塞繼發(fā)黃斑水腫可全面降低包括VEGF在內(nèi)的多種炎癥因子。TA是非溶性人工合成的含氟長效糖皮質(zhì)激素，是一種經(jīng)典的抗炎藥物[13]。TA可以增加血管內(nèi)皮緊密連接的活性，穩(wěn)定血-視網(wǎng)膜屏障的結(jié)構(gòu)和功能，抑制VEGF基因的表達(dá)，并通過調(diào)節(jié)下游信號途徑而抑制VEGF的作用，從而降低毛細(xì)血管的通透性。

本研究我們把兩種藥物進行對比，觀察它們的療效和安全性。研究結(jié)果顯示，與治療前比較，阿柏西普組在治療后1、2個月時視力均有顯著提高，CMT顯著下降。TA組也獲得了同樣的效果，與治療前相比，治療后1、2個月時視力均顯著提高，CMT顯著下降。表明這兩種藥物對非缺血性CRVO所致黃斑水腫治療均有效。3個月時阿柏西普組的視力有所回退，CMT再次增高。TA組在3個月時視力也有所回退，CMT較前增高，顯示兩組病人在3個月時均存在不同程度BCVA回退和黃斑水腫復(fù)發(fā)，表明兩種藥物的藥效均維持在2個月左右，3個月時治療效果消退。但2個組間比較BCVA和CMT的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。表明這2種藥物在提高視力和降低CMT方面無明顯差異。王敏等人做的研究是康柏西普和TA兩種藥物的比較，康柏西普和阿柏西普都屬于融合蛋白類藥物，在他的研究中康柏西普組和TA組藥效均可持續(xù)3個月左右，在6個月時CMT和術(shù)前比較無明顯降低，提示藥效消退[14]。我們的研究結(jié)果顯示兩種藥物藥效維持在2個月左右，可能是我們的TA使用劑量為2 mg，他的研究中TA使用的劑量為4 mg，是本研究兩倍劑量的原因。

阿柏西普組和TA組在注射后1個月時BCVA及CMT改善均達(dá)到最好水平。玻璃體腔注射TA所致并發(fā)癥主要是眼壓升高和白內(nèi)障進展。在我們的研究中TA組在注射后2 w和1個月眼壓較治療前明顯升高，并明顯高于阿柏西普組，局部點降眼壓藥物后均能降至正常。而阿柏西普組在注射后各時間點眼壓均無明顯升高。

我們的研究表明阿柏西普能更好的控制非缺血性CRVO患者的黃斑水腫，與曲安奈德比較，阿柏西普副作用更小更加安全可靠。本研究的局限性在于樣本量有限，采用的臨床回顧性研究，要想全面了解這兩種藥物的差異尚需大樣本隨機雙盲前瞻性的臨床對照研究。