蘇維瑋，李 佳，孫 菲，王經(jīng)偉

肝細(xì)胞癌 （hepatocellular carcinoma，HCC）（以下簡(jiǎn)稱肝癌）是最常見的肝惡性腫瘤，其發(fā)病率居惡性腫瘤第六位，病死率居第二位［1］。根據(jù)SEER 數(shù)據(jù)庫(kù)登記的信息，預(yù)計(jì)未來(lái)肝細(xì)胞癌的發(fā)病率會(huì)逐年增加，成為危害公共健康的重要疾病之一［2］。

對(duì)于早期肝癌患者，有三種根治性治療方法包括：肝移植、手術(shù)切除和射頻消融。 其中，肝移植被認(rèn)為是治療肝癌的最佳方法，特別是對(duì)于合并肝硬化的患者［3，4］。既往“米蘭標(biāo)準(zhǔn)”是國(guó)際上應(yīng)用最廣泛的肝癌肝移植篩選標(biāo)準(zhǔn)。 近年來(lái)，基于無(wú)大血管侵犯、無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及肝外轉(zhuǎn)移等共識(shí)，腫瘤數(shù)目、大小等標(biāo)準(zhǔn)逐漸被拓展。 “加州大學(xué)舊金山分校標(biāo)準(zhǔn)”（UCSF criteria）經(jīng)前瞻性及回顧性研究證實(shí)，具有不亞于米蘭標(biāo)準(zhǔn)的總體生存率［5，6］。

由于器官短缺等多種原因，有相當(dāng)數(shù)量的肝癌患者無(wú)法接受肝移植治療。 對(duì)于早期孤立肝癌合并重度肝纖維化及肝硬化患者，選擇射頻消融或肝切除治療仍存在爭(zhēng)議。

該研究基于美國(guó)國(guó)立癌癥研究所SEER 數(shù)據(jù)庫(kù)（surveillance，epidemiology and en. . Results program，SEER），分析符合“UCSF”標(biāo)準(zhǔn)的，早期孤立性肝癌合并重度肝纖維化及肝硬化患者，射頻消融與肝切除術(shù)后的生存情況，以探討更加有效的治療方式。

1 資料與方法

1.1 病例資料 收集的病例資料來(lái)自SEER 數(shù)據(jù)庫(kù)，SEER 18 Regs Custom Data （with additional treatment fields），Nov 2018 Sub（1975-2016 varying）。納入2004 年—2016 年診斷為原發(fā)性肝細(xì)胞癌患者的臨床病理及隨訪資料。 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)2010 版世界衛(wèi)生組織（WHO）消化系統(tǒng)腫瘤分類標(biāo)準(zhǔn)確診為肝細(xì)胞癌的患者 （ICD-O-3 編碼：8170-8175）；（2）年齡18 歲；（3）單發(fā)腫瘤，且腫瘤直徑≤6.5 cm；（4）無(wú)大血管浸潤(rùn)；（5）無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及肝外轉(zhuǎn)移；（6）肝纖維化評(píng)分>4 分；（7）接受射頻消融術(shù)或肝切除術(shù)治療。 排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）臨床病理指標(biāo)不完整者；（2）合并其他惡性腫瘤者；（3）采用兩種及兩種以上手術(shù)方式聯(lián)合治療者；（4）接受放化療者；（5）隨訪信息（如生存時(shí)間、生存結(jié)局）不完善者。 篩選流程見圖1。 最終納入759 例患者。

1.2 方 法

1.2.1 臨床資料 血管侵犯通過(guò)CS extension（2004+）（http：//web2.facs.org/cstage0205/liver/Liver_bbc.html）編碼確定。手術(shù)類型通過(guò)RX Summ-Surg Prim Site（1998+）編碼確定。 射頻消融術(shù)：16；肝切除術(shù)：20-25，30，36，37，50，51，和52。 詳見表1。

1.2.2 隨訪信息 該研究主要終點(diǎn)為總體生存期（overall survival，OS），定義為診斷肝癌后至因任何原因死亡或隨訪結(jié)束。 次要終點(diǎn)為疾病相關(guān)生存期（disease-specific survival，DSS），定義為診斷肝癌后至因肝癌死亡或隨訪結(jié)束。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 22.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。 計(jì)量資料采用t 檢驗(yàn)或U 檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。 應(yīng)用Kaplan-Meier 法繪制生存曲線， 并用Log-Rank 檢驗(yàn)比較各組生存曲線的差異。 采用COX 比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析影響預(yù)后的危險(xiǎn)因素。 所有變量以P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

圖1 數(shù)據(jù)篩選流程圖

2 結(jié) 果

2.1 臨床參數(shù)比較 共納入759 例患者，男576 例（75.9%），女183 例（24.1%），男女比例約為3∶1。 其中射頻消融組474 例（62.4%），手術(shù)切除組285 例（37.6%）。 67.7%患者甲胎蛋白（AFP）明顯升高。 具體臨床參數(shù)見表2。比較2 組患者臨床參數(shù)，與射頻消融組相比，手術(shù)切除組病理分級(jí)更高（P<0.001）、腫瘤體積更大（P<0.001）。 而年齡、性別、AFP、婚姻狀態(tài)等在2 組中差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.2 2 組患者OS 預(yù)后分析 射頻消融組1、3 和5年OS 分別為85.3%、59.4%和42.5%，肝切除組1、3和5 年OS 分別為85.9%、60.5%和45.2%。 對(duì)比2 組中位OS （95%CI）， 射頻消融組為51 個(gè)月（43.078～58.922 個(gè)月），肝切除組為55 個(gè)月（42.869～67.131個(gè)月）。 對(duì)比2 組平均OS（95%CI），射頻消融組為67.146 個(gè)月（60.108～74.184 個(gè)月）， 而肝切除組為72.306 個(gè)月（64.016～80.596 個(gè)月）。 2 組患者OS 比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.338）。 見圖2A。

表1 變量分類與編碼

表2 RFA 與LR 組患者人口學(xué)和臨床特征［例（%）］

通過(guò)單因素分析，將性別、婚姻狀態(tài)、診斷年份、腫瘤大小、病理分級(jí)、AFP 納入COX 比例風(fēng)險(xiǎn)模型，發(fā)現(xiàn)性別、婚姻狀態(tài)、診斷年份、腫瘤大小、AFP 是OS 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。經(jīng)上述混雜因素校正，2 組患者OS 比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.079）。 見表3。

表3 多變量Cox 比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析手術(shù)類型對(duì)OS 與DSS 的影響

2.3 2 組患者DSS 預(yù)后分析 為減少共患病對(duì)生存期的影響，同時(shí)分析了2 組DSS 之間的差異。 射頻消融組1、3 和5 年DSS 分別為90.2%、69.9%和56.1%， 肝切除組1、3 和5 年DSS 分別為90.3%、69.8%和57.7%。肝切除組中位DSS 未達(dá)到。射頻消融組平均DSS （95%CI） 為84.723 個(gè)月 （76.250～93.197 個(gè)月）， 肝切除組平均DSS 為88.680 個(gè)月（79.679～97.681 個(gè)月）。2 組患者DSS 比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.586）。 見圖2B。

COX 比例風(fēng)險(xiǎn)模分析結(jié)果與OS 相似。 經(jīng)混雜因素校正，2 組患者DSS 比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.177）。 見表3。

圖2 見封三。

2.4 腫瘤大小不同時(shí)，手術(shù)方式對(duì)預(yù)后的影響 通過(guò)上述分析，將患者按腫瘤大小進(jìn)行分組，進(jìn)一步分析腫瘤大小不同時(shí)手術(shù)方式對(duì)預(yù)后的影響。結(jié)果顯示，當(dāng)腫瘤大小在0～3 cm、5.1～6.5 cm 時(shí)，射頻消融組與肝切除組OS 無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異 （P=0.638；P=0.240）。 而當(dāng)腫瘤大小在3.1～5 cm 時(shí)，射頻消融組1、3 和5 年OS 分別為72.9%、39.8%和24.0%，肝切除組1、3 和5 年OS 分別為88.0%、61.8%和43.3%。 射頻消融組的中位OS 為24 個(gè)月（16.428～31.572 個(gè) 月）， 而 肝 切 除 組 中 位OS 為52 個(gè) 月（34.501～69.499 個(gè)月）。 射頻消融組的平均OS 為37.913 個(gè)月（30.656～45.170 個(gè)月）， 肝切除組平均OS 為71.310 個(gè)月（58.041～84.580 個(gè)月）。 肝切除術(shù)組OS 明顯高于射頻消融組 （P<0.001）， 見圖3A。DSS 分析結(jié)果與上述相似（P=0.005），見圖3B。

圖3 見封三。

下圖2、3：蘇維瑋，李 佳，孫 菲，等. 射頻消融與肝切除治療早期孤立性肝癌合并重度肝纖維化的預(yù)后比較＊（正文413～417 頁(yè)）

圖2 RFA 組與LR 組生存曲線

圖3 腫瘤大小3.1～5 cm，RFA 組與LR 組生存曲線

3 討 論

我國(guó)是原發(fā)性肝癌高發(fā)地區(qū)，全球一半以上的肝癌新發(fā)病例和死亡病例集中在我國(guó)［7］。近年來(lái)，隨著對(duì)高危人群的篩查， 早期肝癌的檢出率明顯增加［8］。 由于大部分肝癌患者伴有肝硬化，肝移植被認(rèn)為是最佳的治療方式。 它可以能夠有效地切除肝內(nèi)腫瘤，并且治療各種病因?qū)е碌母斡不?，有效延長(zhǎng)患者生存時(shí)間［3，4］。 但肝移植受很多因素的制約，最主要的是器官短缺和經(jīng)濟(jì)因素。 該研究基于SEER 數(shù)據(jù)庫(kù)， 分析早期孤立性肝癌合并重度肝纖維化及肝硬化患者中，射頻消融與肝切除對(duì)預(yù)后的影響。

筆者發(fā)現(xiàn)對(duì)于早期孤立性肝癌合并重度肝纖維化及肝硬化患者，性別、婚姻狀態(tài)、診斷年份、腫瘤大小、AFP 是影響其預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素， 而手術(shù)方式對(duì)肝癌預(yù)后無(wú)顯著影響。 這與之前部分研究結(jié)果相一致。近年來(lái)肝癌生存率逐年增加［9］，該研究顯示2010 年及以后診斷的肝癌患者預(yù)后明顯優(yōu)于之前診斷的患者。 這可能與手術(shù)技術(shù)的發(fā)展及疾病的早期診斷相關(guān)。多項(xiàng)研究表明，肝癌的預(yù)后受多種因素的影響。一項(xiàng)基于SEER 數(shù)據(jù)庫(kù)的研究也表明，高齡、 非婚姻狀態(tài)與肝癌患者的預(yù)后不良相關(guān)［10］。AFP 與肝癌預(yù)后相關(guān)，特別是在肝移植治療中，AFP與術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)相關(guān)［11，12］。

該研究中，對(duì)于早期孤立性肝癌合并重度肝纖維化及肝硬化患者，無(wú)論是總體生存期還是疾病相關(guān)生存期，腫瘤大小都是其獨(dú)立危險(xiǎn)因素。 盡管部分研究認(rèn)為， 肝癌中腫瘤大小與其他預(yù)后不良的關(guān)鍵因素呈負(fù)相關(guān)，如低分化、多發(fā)腫瘤、血管侵犯等［13，14］。但多數(shù)研究表明，肝癌腫瘤大小是影響患者生存的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。 目前第八版AJCC 指南已將腫瘤大小≤2 cm 列為極早期肝癌，部分學(xué)者主張將腫瘤大小5 cm 及10 cm 作為進(jìn)一步劃分亞組的標(biāo)準(zhǔn)［15］。

在研究中，當(dāng)腫瘤在3.1～5 cm 時(shí)，肝切除組總體生存期及疾病特異生存期優(yōu)于射頻消融組。 目前普遍認(rèn)為， 射頻消融治療的效果具有腫瘤大小依賴性。射頻消融可產(chǎn)生約4 cm 的壞死區(qū)域，因此目前對(duì)3 cm 或更小的HCC 有效［16］。當(dāng)腫瘤大小在3～5 cm 之間時(shí)，射頻消融的成功率是逐漸下降的。同時(shí)，當(dāng)腫瘤大小在3 cm 以下時(shí)，對(duì)比肝切除，接受射頻消融治療的患者總體生存期及疾病特異性生存期顯示出非劣效性［17］。 當(dāng)腫瘤在5 cm 以上時(shí)，二者總體生存期未見明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。 這可能與腫瘤肝內(nèi)微小轉(zhuǎn)移灶、肝硬化并發(fā)癥等因素相關(guān)。 這與來(lái)自Kutlu 等的研究是相一致的［18］。

作為一項(xiàng)基于SEER 的回顧性研究，有一定的局限性。SEER 中的數(shù)據(jù)內(nèi)容具有一定的滯后性。有些重要的預(yù)后因素在SEER 中未被記錄， 比方PS評(píng)分、Child-Pugh 分級(jí)、MELD 得分、病原學(xué)信息等。同時(shí)缺乏復(fù)發(fā)數(shù)據(jù)的記錄， 因此不能評(píng)估復(fù)發(fā)情況。 另外，僅接受射頻消融和肝切除的患者納入了分析， 多種方式聯(lián)合治療的患者沒有進(jìn)行預(yù)后分析。 因此，期待有大樣本、多中心、前瞻性研究進(jìn)一步明確。

綜上所述，該研究說(shuō)明，早期孤立性肝癌當(dāng)腫瘤大小在3.1～5 cm 之間時(shí)，對(duì)比射頻消融，肝切除能夠改善患者的預(yù)后。 當(dāng)腫瘤大小超出此范圍時(shí)，射頻消融表現(xiàn)出不劣于肝切除的臨床預(yù)后。