梁東閣 張 婷 吳琳琳 黃 晗 華 麗

1.鄭州大學附屬兒童醫(yī)院 河南省兒童醫(yī)院 鄭州兒童醫(yī)院呼吸科，河南鄭州 450000；2.上海交通大學醫(yī)學院附屬新華醫(yī)院兒童呼吸科，上海 200092

支氣管哮喘是一種常見的兒童呼吸道慢性疾病，是以氣道慢性炎癥及氣道高反應為主要特征的異質性疾病，多數(shù)患兒經規(guī)律抗哮喘治療，可以達到良好控制，部分合并反復呼吸道感染（RRI）的患兒僅給予抗哮喘治療并不能達到控制良好的目的。呼吸道感染是哮喘急性發(fā)作及控制不佳最常見的誘因之一[1]，因此，有效預防RRI 是控制哮喘的關鍵。RRI 的發(fā)生與兒童自身免疫功能低有直接關系，不僅影響哮喘的控制，在一定程度上也會影響患兒的生長發(fā)育，加重患兒的醫(yī)療負擔。RRI 的防治除常規(guī)抗感染之外，提高患兒自身免疫功能至關重要。脾氨肽口服凍干粉是從豬脾臟中提取的多肽、核苷酸類物質，具有顯著的免疫調控作用，可有效防治RRI，利于哮喘的控制[2]。炎癥因子白介素6（IL-6）、白介素17（IL-17）在哮喘的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用，哮喘患兒IL-6、IL-17水平明顯增高，規(guī)律抗哮喘治療后兩者水平可降低至接近正常水平，其可作為評估哮喘控制水平的指標之一[3-5]。本研究選取鄭州大學附屬兒童醫(yī)院收治的74 例支氣管哮喘合并RRI 患兒作為研究對象，旨在觀察脾氨肽口服凍干粉治療支氣管哮喘合并RRI 患兒的臨床效果及其對炎癥因子、免疫功能的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年6月~2019年10月河南省兒童醫(yī)院呼吸科門診收治就診的確診為支氣管哮喘合并RRI 的74 例患兒作為研究對象。本研究經醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審核及同意，患兒監(jiān)護人均知曉本研究情況并簽署知情同意書。

納入標準：患兒均同時符合以下三條。①患兒符合支氣管哮喘診斷標準，且規(guī)律應用吸入性糖皮質激素（ICS）1年以上，哮喘控制水平仍為部分控制或未控制。診斷標準及控制水平分級參考2016 版《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南》[6]；②患兒符合反復呼吸道感染診斷，診斷標準參考《實用小兒呼吸病學》[7]；③患兒近半年內未使用免疫調節(jié)類藥物。排除標準：①對本品成分過敏者；②正處于哮喘急性發(fā)作期者；③入組前半年內接受過其他免疫調節(jié)劑治療者；④有原發(fā)性免疫功能缺陷者；⑤有肝腎功能損害者；⑥近半年口服免疫抑制劑者。

采用隨機數(shù)字表法將其分為試驗組和對照組，每組各37 例。兩組患兒的性別、年齡、身高、體重等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）（表1），具有可比性。

表1 兩組患兒一般資料比較（±s）

表1 兩組患兒一般資料比較（±s）

性別（n）男 女組別 例數(shù)年齡（歲） 體試驗組對照組χ2/t 值37 37 15 19 22 18 0.871 8.18±2.16 7.84±1.90 0.728 26.25.重（kg） 身高（cm）P 值0.5510.469 48±7.40 19±5.65 0.844 0.40 1 0.441 125.87±15.17 123.96±14.80 0.546

1.2 方法

1.2.1 治療方案

1.2.1 .1 試驗組 試驗組患兒入組后繼續(xù)ICS 治療，并于第1 個月給予脾氨肽口服凍干粉（浙江豐安生物制藥有限公司，生產批號：20170216），2 mg/次，每日1次口服，自第2 個月起改為2 mg/次，隔日1 次口服，療程6 個月，期間不使用其他免疫調節(jié)劑。

1.2.1 .2 對照組 對照組患兒入組后繼續(xù)ICS 治療，不使用免疫調節(jié)劑。療程6 個月。

1.2.2 隨訪

所有入組患兒均隨訪半年，每2~4 周隨訪1 次，若有患病，需要及時復診，詳細填寫患兒藥物使用情況及患病情況。

1.3 觀察指標及評價標準

1.3.1 比較和觀察兩組患兒的臨床指標

比較兩組患兒的呼吸道感染次數(shù)（兩次感染間隔時間至少7 d 以上）；比較兩組患兒每次呼吸道感染應用抗生素時間；比較兩組患兒因呼吸道感染住院次數(shù)、哮喘急性發(fā)作次數(shù)以及哮喘急性發(fā)作應用急性緩解藥物速效β2受體激動劑（SABA）次數(shù)。

1.3.2 比較兩組患兒治療前后的T 淋巴細胞亞群檢測結果

所有患兒入組時及治療6 個月后，采集清晨空腹外周EDTA 抗凝靜脈血3 mL，由專人嚴格按照操作說明，使用全自動流氏細胞分析儀（FASC Calibur，Becton Dickinson 公司，美國）檢測T 淋巴細胞亞群（CD3+、CD4+、CD8+）檢測結果。

1.3.3 比較兩組患兒治療前后的血清免疫球蛋白E（IgE）、IL-6、IL-17 水平

所有患兒入組時及治療6 個月后，均于晨起空腹抽取外周血4 mL，促凝后，于4℃，3000 r/min，離心10 min，分離血清，采用電化學發(fā)光法，檢測IgE、IL-6、IL-17 水平，試劑均購自德國羅氏公司，嚴格按照說明書進行操作。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 17.0 統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析，符合正態(tài)分布的計量資料用均數(shù)±標準差（±s）表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內比較采用配對樣本t檢驗；計數(shù)資料采用率表示，組間比較采用χ2檢驗，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患兒臨床指標的比較

試驗組患兒呼吸道感染次數(shù)、哮喘急性發(fā)作次數(shù)、SABA 使用次數(shù)、住院次數(shù)均少于對照組，抗生素使用時間短于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）（表2）。

表2 兩組患兒臨床指標的比較（±s）

表2 兩組患兒臨床指標的比較（±s）

組別 例數(shù)呼吸道感染次數(shù)（次）哮喘急性發(fā)作次數(shù)（次）SABA 使用次數(shù)（次）抗生素使用時間（d）住院次數(shù)（次）試驗組對照組t 值P 值37 37 2.59±1.32 3.48±1.44 2.769＜0.05 1.54±1.07 2.24±1.23 2.618＜0.05 2.81±1.71 4.67±2.07 4.223＜0.05 5.62±2.58 7.97±2.47 3.994＜0.05 1.00±0.82 1.70±0.94 4.435＜0.05

2.2 兩組患兒治療前后T 淋巴細胞亞群檢測結果的比較

治療前，兩組患兒的血CD3+、CD4+、CD8+水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，試驗組患兒的血CD3+、CD4+、CD8+水平高于治療前和對照組治療后，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。對照組患兒血CD3+、CD8+水平高于治療前，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。對照組患兒治療前后的血CD4+水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）（表3）。

表3 兩組患兒治療前后T 淋巴細胞亞群檢測結果的比較（%，±s）

表3 兩組患兒治療前后T 淋巴細胞亞群檢測結果的比較（%，±s）

組別 例數(shù) CD3+ CD4+ CD8+試驗組治療前治療后t 值P 值對照組治療前治療后t 值P 值37 46.46±15.02 73.54±16.73 7.327＜0.05 25.00±9.29 39.86±9.07 6.968＜0.05 17.62±5.65 30.05±8.26 7.553＜0.05 37 t 治療前組間比較值P 治療前組間比較值t 治療后組間比較值P 治療后組間比較值52.29±16.12 61.54±18.01 2.327＜0.05 1.612＞0.05 2.970＜0.05 27.54±9.18 31.54±10.14 1.779＞0.05 1.183＞0.05 3.723＜0.05 20.03±6.95 24.40±8.46 2.432＜0.05 1.633＞0.05 2.905＜0.05

2.3 兩組患兒治療前后血IgE、IL-6、IL-17 水平檢測結果的比較

治療前，兩組患兒的血IgE、IL-6、IL-17 水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，試驗組患兒的血IgE、IL-6、IL-17 水平低于治療前及對照組治療后，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。對照組患兒治療后的血IgE 水平低于治療前，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。對照組患兒治療前后的血IL-6、IL-17 水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）（表4）。

表4 兩組患兒治療前后血IgE、IL-6、IL-17 水平檢測結果的比較（ng/mL，±s）

表4 兩組患兒治療前后血IgE、IL-6、IL-17 水平檢測結果的比較（ng/mL，±s）

組別 例數(shù) IgE IL-6 IL-1試驗組治療前治療后t 值P 值對照組治療前治療后t 值P 值37 64.13±13.80 31.29±14.04 10.145＜0.05 39.43±14.56 17.16±7.58 8.264＜0.05 75.63±1 52.65±1 6.76＜0.0 37 65.54±14.78 50.53±15.73 4.230＜0.05 41.43±15.05 34.68±14.67 1.955＞0.05 73.99±1 67.56±1 1.78＞0.0 7 5.48 3.68 75 t 治療前組間比較值P 治療前組間比較值t 治療后組間比較值P 治療后組間比較值0.423＞0.05 5.547＜0.05 0.581＞0.05 6.467＜0.05 6.21 4.71 55 0.447＞0.05 4.517＜0.05

3 討論

支氣管哮喘是兒童常見呼吸道慢性疾病，是由多種炎癥細胞及細胞因子參與的異質性疾病。目前控制哮喘的主要藥物是ICS，可以減少炎癥介質的釋放，改善氣道高反應及慢性炎癥。部分患兒應用ICS 后哮喘控制并不理想，其中大多數(shù)是因為呼吸道感染誘發(fā)哮喘的反復發(fā)作。因此，哮喘合并RRI 患兒除重視規(guī)律抗哮喘治療外，也要預防RRI 的發(fā)生。兒童RRI 的發(fā)生與自身免疫功能低有關，提高自身免疫功能，有助于減少RRI 的發(fā)生，利于哮喘的控制。

脾氨肽是以豬或牛脾為原料，提取多肽、氨基酸及核苷酸等主要成分的制劑，也稱之為轉移因子[2]，多應用于感染性疾病、變態(tài)反應性疾病、自身免疫性疾病、腫瘤性疾病等的輔助治療[2，8]。有研究發(fā)現(xiàn)，轉移因子的應用，可以提高腫瘤放療、化療患者的總淋巴細胞、T 淋巴細胞和CD4+T 淋巴細胞計數(shù)，降低合并感染的概率[9]。細胞免疫缺陷合并反復感染或嚴重感染的患兒應用轉移因子后，患兒臨床癥狀明顯改善，血淋巴細胞計數(shù)增高，用藥期間不良反應少、安全性高[10]。反復呼吸道感染患兒，抗感染基礎上聯(lián)合使用脾氨肽口服凍干粉可顯著提高臨床療效，提高患兒血IgA、IgM、IgG、C3水平，改善免疫功能[11]。有研究證實，RRI患兒應用脾氨肽后可以提高CD4+、CD8+數(shù)量及CD4+/CD8+比例，減少反復呼吸道感染次數(shù)，減少抗生素使用次數(shù)及連續(xù)使用天數(shù)，效果顯著[12]。

脾氨肽口服凍干粉可以改善支氣管哮喘患兒的免疫功能，提高CD4+、CD8+數(shù)量及CD4+/CD8+比例，同時降低IgE 水平[13-14]。對于咳嗽變異型哮喘患兒，抗哮喘治療聯(lián)合使用脾氨肽，可改善臨床癥狀，提高患兒血IgA、IgM、IgG 水平，改善肺功能[15]。肺炎支原體感染誘發(fā)哮喘發(fā)作的患兒，聯(lián)合應用脾氨肽口服凍干粉治療后，可提高CD4+、CD8+數(shù)量及CD4+/CD8+比例，改善哮喘臨床癥狀評分[16]。

炎癥因子IL-6、IL-17 在哮喘的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用，哮喘患兒IL-6、IL-17 水平明顯增高[3，17-18]。IL-6 可以調節(jié)T 細胞分化，促進IL-4 生成，促進Th0 向Th2 細胞分化，導致Th1/Th2 失衡；同時促進IL-13 產生，促進氣道粘液高分泌形成；還可以誘導Thl7 分化，促進IL-17 分泌，誘導氣道中性粒細胞聚集，加重氣道炎癥，導致哮喘發(fā)生[19]。哮喘患者肺泡灌洗液中IL-17 水平明顯增高，研究發(fā)現(xiàn)，IL-17 不僅可以誘導氣道中性粒細胞的聚集，還可以間接促進嗜酸性粒細胞在氣道內的浸潤[20-21]。在動物模型中，哮喘小鼠肺內炎癥細胞浸潤、杯狀細胞增生、氣道阻力增加，其肺泡灌洗液中IL-17 水平高于正常小鼠[22-24]。上述炎癥因子參與哮喘的發(fā)生發(fā)展，規(guī)律抗哮喘治療后兩者水平可降低至接近正常水平，其可作為評估哮喘控制水平的指標之一。

本研究結果顯示，試驗組患兒的呼吸道感染次數(shù)、哮喘急性發(fā)作次數(shù)、SABA 使用次數(shù)、住院次數(shù)均少于對照組，抗生素使用時間短于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），與相關文獻結果一致[25]，提示聯(lián)合應用脾氨肽口服凍干粉可以提高患兒免疫力，降低合并呼吸道感染的概率，減少因呼吸道感染誘發(fā)哮喘發(fā)作次數(shù)，利于哮喘的控制。本研究結果還顯示，治療6 個月后，試驗組患兒的血CD3+、CD4+、CD8+水平高于治療前和對照組治療后，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），與相關文獻結果一致[26]，提示聯(lián)合用藥有助于改善患兒細胞免疫失衡，提高免疫功能，減少呼吸道感染次數(shù)。另一方面，本研究結果也顯示，治療6 個月后，試驗組患兒的血IgE、IL-6、IL-17 水平低于治療前及對照組治療后，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），與相關研究結果保持一致[27]，提示聯(lián)合應用脾氨肽可以降低哮喘炎癥因子水平，有助于哮喘癥狀的改善。上述結果證實了ICS 聯(lián)合應用脾氨肽口服凍干粉在哮喘合并RRI 患兒治療中的優(yōu)勢。

綜上所述，ICS 聯(lián)合應用脾氨肽口服凍干粉可以減少哮喘合并RRI 患兒哮喘急性發(fā)作次數(shù)、SABA 使用次數(shù)，提高哮喘控制水平，同時降低哮喘患兒外周血炎癥因子水平，提高哮喘患兒免疫功能，值得臨床推薦。本研究樣本數(shù)量相對較少，需進行多中心聯(lián)合研究驗證本實驗結果的可靠性，在以后的研究中，可進行雙盲隨機對照研究，進一步探索口服脾氨肽凍干粉的療效、有效性及安全性。