陳 芳，楊文忠，譚秋波，郭 寧，張勝高，李 恒，閆瑞峰

造影劑誘發(fā)的急性腎損傷是指注射造影劑后無(wú)其他原因可以解釋的腎功能急劇下降，又稱造影劑相關(guān)腎病(contrast induced nephropathy，CIN)。研究顯示，造影劑相關(guān)腎病已成為院內(nèi)獲得性急性腎損傷的第3位病因[1]，發(fā)生造影劑相關(guān)腎病后死亡率明顯增加，其他臨床不良事件(腎臟替代治療、再發(fā)心肌梗死等)也顯著增加[2]。隨著冠狀動(dòng)脈介入手術(shù)的廣泛開展，造影劑相關(guān)腎病病人數(shù)量也明顯增加，如何降低冠心病介入病人術(shù)后造影劑相關(guān)腎病的發(fā)生率，對(duì)冠心病介入術(shù)后管理及病人的預(yù)后具有重要意義。從中醫(yī)學(xué)角度看，急性腎損傷以急性起病、小便量少、毒素蓄積為特點(diǎn)，屬中醫(yī)學(xué)“癃閉”“關(guān)格”“溺毒”之范疇。近年來(lái)，中醫(yī)藥在防止腎功能損害、造影劑相關(guān)腎病方面取得顯著成效[3-4]，茯苓四物湯由蒼術(shù)、茯苓、豬苓、澤瀉、肉桂、當(dāng)歸、川芎、白芍、生地組成，具有健脾利水、活血調(diào)血、去瘀生新之功效，用于治療急慢性腎炎取得良好療效，該方在減少蛋白尿、鏡下紅細(xì)胞方面療效確切，提示茯苓四物湯可能具有腎保護(hù)作用。本研究觀察茯苓四物湯預(yù)防冠狀動(dòng)脈造影術(shù)后造影劑相關(guān)腎病的療效。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2017年5月—2019年3月在蘇州市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院心內(nèi)科行冠狀動(dòng)脈造影術(shù)的107例病人的臨床資料，其中男65例，女42例，年齡45～86歲。將107例病人分為中藥組及常規(guī)組。中藥組54例，其中男33例，女21例；年齡45～83歲；吸煙20例，高血壓33例，糖尿病10例，高脂血癥4例，高尿酸血癥3例。常規(guī)組53例，其中男32例，女21例；年齡46～86歲；吸煙18例，高血壓30例，糖尿病12例，高脂血癥6例，高尿酸血癥2例。兩組病人年齡、性別、吸煙、高血壓、糖尿病、高脂血癥及高尿酸血癥比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合冠心病診斷標(biāo)準(zhǔn)；住院期間行冠狀動(dòng)脈造影；年齡>18歲；病人和(或)家屬知情同意并簽署知情同意書。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 嚴(yán)重心功能不全(左心室射血分?jǐn)?shù)<30%)，心源性休克或低血壓休克；甲狀腺功能異常；碘造影劑有嚴(yán)重過(guò)敏史病人；腎小球?yàn)V過(guò)率估算值<30 mL/(min·1.73 m2)；近2周內(nèi)已使用造影劑；腎移植病人；終末期腎病而行透析治療病人；正在應(yīng)用非甾體類解熱鎮(zhèn)痛藥或其他腎毒性藥物的病人；妊娠期婦女。

1.4 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.4.1 造影劑相關(guān)腎病診斷標(biāo)準(zhǔn) 采用2011年歐洲泌尿系統(tǒng)放射學(xué)會(huì)(ESUR)對(duì)比劑安全委員會(huì)(CMSC)制定的標(biāo)準(zhǔn)：血管內(nèi)注射對(duì)比劑后3 d內(nèi)出現(xiàn)腎功能損傷，血清肌酐升高(>44.2 μmol/L或較基礎(chǔ)值升高>25%)，除外其他腎功能損害因素[5]。

1.4.2 中醫(yī)證型診斷標(biāo)準(zhǔn) 符合冠心病心血瘀阻證辨證標(biāo)準(zhǔn)[6]。主癥：胸悶疼痛、痛有定處，可兼見胸悶心悸，口唇暗紅，舌質(zhì)暗或有瘀斑，脈澀、結(jié)代。

1.5 治療方法 兩組冠狀動(dòng)脈造影術(shù)前6～12 h、術(shù)后12 h給予水化治療，即給予生理鹽水1 mL/(kg·h)靜脈輸注，左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)<40%或紐約心臟病協(xié)會(huì)(NYHA)心功能分級(jí)≥Ⅲ級(jí)的病人劑量減半；造影劑采用碘海醇注射液[商品名歐蘇，揚(yáng)子江藥業(yè)生產(chǎn)，批號(hào)19072561，按碘計(jì)每瓶100 mL(30 g)]，造影劑用量參考Cigarroa計(jì)算公式：5 mL×體重/肌酐(Scr)。中藥組在常規(guī)水化療法基礎(chǔ)上于術(shù)前1 d開始口服茯苓四物湯顆粒劑(江陰天江制藥廠)，茯苓四物湯組成：茯苓10 g，麩炒蒼術(shù)10 g，豬苓10 g，澤瀉10 g，肉桂3 g，當(dāng)歸10 g，川芎10 g，炒白芍10 g，地黃10 g。每日2次，早晚各1次(餐前30 min以上或餐后1 h以上服用)，其中術(shù)前服用3次，術(shù)后服用7次，共5 d。

1.6 觀察指標(biāo) 比較兩組造影劑相關(guān)腎病發(fā)生率、Scr、血清胱抑素C(cystatin C，Cys C)、中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白(neutrophil gelatinase-associated lipocalin，NGAL)水平及不良事件(胃腸道反應(yīng)、需要腎臟替代治療、再發(fā)心絞痛、再發(fā)心肌梗死、心源性休克、死亡)發(fā)生情況。

2 結(jié) 果

2.1 兩組病人造影劑相關(guān)腎病發(fā)生率比較 中藥組術(shù)后發(fā)生造影劑相關(guān)腎病3例，發(fā)生率為5.6%；常規(guī)組術(shù)后發(fā)生造影劑相關(guān)腎病5例，發(fā)生率為9.4%。中藥組病人造影劑相關(guān)腎病發(fā)生率低于常規(guī)組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.2 兩組術(shù)前、術(shù)后Scr、Cys C、NGAL水平比較 兩組術(shù)前Scr、Cys C、NGAL水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；兩組術(shù)后Scr、Cys C、NGAL水平比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表1。

表1 兩組術(shù)前、術(shù)后Scr、Cys C、NGAL水平比較

2.3 兩組病人術(shù)后不良事件發(fā)生情況比較 兩組均無(wú)死亡病例，無(wú)需腎臟替代治療。中藥組不良事件發(fā)生率低于常規(guī)組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見表2。

表2 兩組病人術(shù)后不良事件發(fā)生情況比較 單位：例(%)

3 討 論

預(yù)防造影劑相關(guān)腎病目前臨床研究多集中在水化療法、他汀類藥物、抗氧化劑、替代治療等方面，除水化療法外，尚未形成指南性共識(shí)，且存在臨床療效不確切、費(fèi)用昂貴、臨床應(yīng)用不便捷等不足。水化療法是唯一被公認(rèn)能有效預(yù)防造影劑相關(guān)腎病的措施并被寫入指南的造影劑相關(guān)腎病防治手段，水化減輕對(duì)比劑腎損傷的機(jī)制主要包括擴(kuò)充血容量、降低腎小管處對(duì)比劑濃度、降低血液黏滯度、降低腎素系統(tǒng)活性、促進(jìn)對(duì)比劑的排泄等，目前臨床用于水化的液體主要是生理鹽水，也有不少研究者提出用碳酸氫鈉水化的預(yù)防效果更為顯著，然而在水化療法中，目前指南還未涉及最佳的補(bǔ)液速度及補(bǔ)液時(shí)間，除此之外現(xiàn)有指南推薦的水化療法并不適用于所有病人，例如對(duì)于慢性腎臟病(CKD)Ⅲ期、Ⅳ期病人來(lái)說(shuō)水化治療的效果不佳[7]；在心力衰竭、體質(zhì)指數(shù)過(guò)低、反復(fù)使用對(duì)比劑的病人中，使用水化療法甚至?xí)黾宇净荚煊皠┫嚓P(guān)腎病的風(fēng)險(xiǎn)[8]。

在西藥研究方面，他汀類藥物被認(rèn)為防治造影劑相關(guān)腎病效果明顯，他汀類藥物是3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑，除具有直接降脂作用外，還具有抗氧化、抗炎癥、抗凋亡、舒張血管、保護(hù)內(nèi)皮等多種效應(yīng)。根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)，他汀類藥物可以分為水溶性、脂溶性和水脂兼溶性3類，代表性藥物分別是瑞舒伐他汀、辛伐他汀和阿托伐他汀。相關(guān)薈萃分析認(rèn)為，上述3類他汀藥物降低造影劑相關(guān)腎病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的效果相當(dāng)，支持大劑量他汀能更好地防治造影劑相關(guān)腎病；然而在長(zhǎng)期接受他汀類藥物的人群中，介入術(shù)前短期大劑量他汀類藥物對(duì)造影劑相關(guān)腎病的防治作用不明顯[9]?，F(xiàn)有研究中多采用圍術(shù)期他汀類短期給藥，最佳給藥方案包括劑量和時(shí)間等有待于進(jìn)一步研究。其他藥物如乙酰半胱氨酸、抗壞血酸、維生素E等抗氧化劑可以清除氧自由基、舒張血管，對(duì)腎臟起保護(hù)作用，但在《2011年ACCF/AHA指南》中指出，乙酰半胱氨酸預(yù)防造影劑相關(guān)腎病無(wú)效(ⅢA)。其他如促紅細(xì)胞生成素、心房利鈉肽的防治作用尚處于實(shí)驗(yàn)室及早期臨床研究階段。血液替代療法操作復(fù)雜、價(jià)格高，僅在嚴(yán)重腎功能不全病人中使用[10]。

造影劑相關(guān)腎病屬中醫(yī)學(xué)“癃閉”“關(guān)格”“溺毒”范疇。病因大多為感受六淫、疫癘毒邪，飲食攝生不慎，勞倦過(guò)度，以及失血、亡液、蟲毒或藥毒等。主要病機(jī)在于機(jī)體正氣不足，衛(wèi)外不固，外感風(fēng)邪、濕邪等六淫之邪，或遭受疫毒、蟲毒、藥毒等，外邪均入里化熱，化生濕熱、熱毒[11]。藥毒是主要致病因素，虛瘀濁毒是發(fā)病的關(guān)鍵病機(jī)，氣陰兩虛為本虛要素，濁毒瘀血是重要的病理因素，因此，益氣養(yǎng)陰、泄?jié)崂麧?、解毒活血為急性腎損傷的治療大法。茯苓四物湯出自清代景日昣《嵩崖尊生全書》，該方由五苓散去桂枝、白術(shù)加官桂、蒼術(shù)合四物湯去熟地易生地組成，五苓散為利水滲濕之經(jīng)方，方中以澤瀉為君藥，臣以茯苓、豬苓淡滲利水，白術(shù)健脾燥濕，桂枝溫通陽(yáng)氣共為佐藥，五藥相合，共奏化氣、行水、解表之功，具有利水滲濕、溫陽(yáng)化氣之功效，該方主以淡滲，輔佐以甘溫辛通，利水而兼扶脾溫陽(yáng)，茯苓四物湯中易白術(shù)為蒼術(shù)重在燥濕利水，官桂性沉而入下，直入下焦、腎經(jīng)，以溫通經(jīng)脈；四物湯為補(bǔ)血常用方，君藥當(dāng)歸既能補(bǔ)血又可行經(jīng)脈之滯，川芎能下行學(xué)海，旁通絡(luò)脈，與當(dāng)歸相伍暢達(dá)血脈，而茯苓四物湯中將熟地易為生地，是為清熱涼血，全方配伍共奏健脾利水、活血調(diào)血、去瘀生新之功?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，四物湯具有抑制體外血栓形成的作用，降低血液黏度，同時(shí)具有免疫調(diào)節(jié)及抗自由基作用[12]；五苓散具有利尿、降脂以及抗氧化損傷等作用，具有健脾利水的功效。目前有關(guān)對(duì)比劑腎病的發(fā)病機(jī)制研究大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為主要與腎缺血、造影劑的直接腎毒性及氧化應(yīng)激導(dǎo)致腎小球?yàn)V過(guò)率及腎小管重吸收、排泄功能下降有關(guān)[13]，這與中醫(yī)的瘀血、濁毒認(rèn)識(shí)異曲同工。本研究提示茯苓四物湯可降低造影劑相關(guān)腎病發(fā)生率，減少冠狀動(dòng)脈造影術(shù)后再發(fā)心肌梗死、再發(fā)心絞痛、心源性休克等不良事件，為造影劑相關(guān)腎病預(yù)防方面提供一條新的治療思路。